唐氏综合症主要是由染色体异常导致的，具体来说是人体细胞内21号染色体多了一条。正常人体细胞的21号染色体是2条，而唐氏综合症患者体内21号染色体变成了3条，这多出来的一条染色体改变了人体的生长发育和生理功能，从而引发一系列症状。
染色体异常的来源
母亲卵子异常： 约95%的唐氏综合症病例是由于母亲卵细胞在减数分裂时，21号染色体不分离导致的。随着母亲年龄的增加，卵子发生染色体不分离的概率会升高，比如35岁以上的孕妇，胎儿患唐氏综合症的风险明显增加。父亲精子异常： 约5%的病例是父亲的精子在形成过程中，21号染色体不分离引起的，不过父亲方面导致的情况相对母亲来说比例较低。
遗传因素相关情况
家族遗传倾向： 虽然大多数唐氏综合症是 sporadic（散发性）的，即随机发生在受孕时，但也有极少数家族性唐氏综合症病例，这是由于染色体平衡易位等遗传因素导致家族中存在较高的发病风险。如果家族中有过唐氏综合症患儿，再次生育时，夫妇双方可能需要进行遗传咨询和产前诊断来评估风险。特定染色体易位： 有的情况下，人体细胞内的21号染色体可能会与其他染色体发生易位，比如21号染色体长臂与14号染色体长臂发生易位，虽然染色体总数看似正常，但由于遗传物质的组合变化，也会导致唐氏综合症相关的表型出现。
其他相关影响因素
环境因素的推测： 目前虽然没有确凿证据表明特定的环境因素会直接导致唐氏综合症，但一些研究推测，某些化学物质、辐射等可能会增加染色体不分离的概率，但这种影响相对较小，不是导致唐氏综合症的主要原因。不过孕妇在孕期还是要尽量避免接触高剂量的辐射以及有害化学物质，以降低可能存在的潜在风险。