唐氏综合症主要是由染色体异常造成的，正常人体细胞有23对染色体，而唐氏综合症患者第21对染色体多了一条，也就是出现了3条21号染色体，发生率约为新生儿的1/700~1/900。
染色体异常的原因——母亲因素
卵子老化：随着女性年龄增长，卵子质量会下降，染色体发生不分离的概率增加。一般来说，35岁以上孕妇生出唐氏综合症患儿的风险明显升高，年龄越大，风险越高。比如，35岁时风险约为1/350，40岁时升至1/100左右，45岁时可高达1/30。母亲接触不良环境：如果母亲在孕期接触了如辐射、化学毒物（像苯、甲醛等）等，可能会影响卵子的染色体结构和数目，增加胎儿患唐氏综合症的几率。
染色体异常的原因——父亲因素
精子异常：父亲的精子如果发生染色体异常，也可能导致后代患唐氏综合症。虽然父亲年龄对唐氏综合症的影响相对母亲较小，但父亲年龄过大时，精子的基因突变等情况增多，也会使精子携带异常染色体的概率上升。
其他可能因素
遗传因素：虽然大部分唐氏综合症是偶发的染色体异常，但也有极少量是由于家族遗传因素导致。比如家族中存在染色体平衡易位携带者，其后代患唐氏综合症的风险会高于正常人群。不过这种遗传因素导致的唐氏综合症相对较少见。