小脑萎缩形成的原因较为复杂，可能与遗传因素有关，约有5%-10%的小脑萎缩患者是由遗传基因突变导致的，比如某些常染色体显性或隐性遗传的基因异常会引发小脑萎缩相关病变。
遗传因素导致
某些基因突变： 像编码离子通道、细胞骨架蛋白等相关基因发生突变时，就可能影响小脑神经元的正常结构和功能，进而逐渐引发小脑萎缩。例如SCA（脊髓小脑性共济失调）相关基因的突变，会使得患者从成年后逐渐出现小脑萎缩的表现，病情会缓慢进展。
神经系统变性疾病引发
多系统萎缩： 这是一种神经系统变性疾病，其中的小脑型多系统萎缩会导致小脑萎缩。患者除了小脑萎缩外，还可能伴有自主神经功能障碍，如血压异常、排尿障碍等，一般发病年龄多在30-60岁之间，病情会随着时间推移逐渐加重。橄榄体脑桥小脑萎缩： 也是神经系统变性疾病的一种，主要表现为小脑性共济失调、脑干受累症状等，病理上可见小脑、脑桥及橄榄核等部位的神经细胞变性、脱失和萎缩，患者会出现走路不稳、言语不清等症状，且病情呈进行性发展。
缺血缺氧性因素影响
长期慢性脑缺血： 比如有脑血管狭窄、动脉硬化等情况，会导致小脑长期处于慢性缺血状态，使得小脑的神经细胞因得不到充足的血液供应，逐渐发生萎缩。例如一些有高血压、糖尿病且血糖血压控制不佳的患者，长期下来容易出现脑缺血，进而引发小脑萎缩相关表现。急性严重缺氧事件： 像心跳呼吸骤停、严重溺水等导致脑部急性缺氧，若没有及时恢复脑灌注，也可能引起小脑部分神经细胞受损、坏死，后续逐渐出现小脑萎缩。比如溺水抢救成功后，经过一段时间可能会发现患者出现小脑萎缩的影像学表现，并且伴有平衡障碍等症状。
其他因素相关
某些药物或中毒： 长期服用一些有神经毒性的药物，或者接触重金属中毒等，也可能损伤小脑神经元，导致小脑萎缩。例如长期滥用某些抗癫痫药物，可能会对小脑造成一定的毒性作用，引发小脑萎缩；长期接触汞、锰等重金属，也可能影响小脑功能，逐渐出现小脑萎缩的情况。自身免疫性疾病： 少数自身免疫性疾病累及小脑时，也可能导致小脑萎缩。比如自身免疫性脑炎累及小脑相关区域，机体的免疫反应攻击小脑神经组织，引起神经细胞的损伤和萎缩，患者可能出现共济失调等小脑受损的症状。