干燥综合征的病因目前尚未完全明确，但研究发现可能与以下因素有关。一般认为遗传因素在其中起到一定作用，据统计，约10% - 40%的干燥综合征患者有家族遗传倾向，其家族亲属中患自身免疫性疾病的概率相对较高。
遗传因素方面
人类白细胞抗原（HLA）相关： 研究发现某些HLA基因与干燥综合征的发病密切相关。例如HLA - DR3、HLA - DR4等基因在干燥综合征患者中的携带频率高于正常人群。携带这些特定HLA基因的个体，机体的免疫识别机制可能出现异常，更容易引发自身免疫反应攻击自身的唾液腺和泪腺等外分泌腺体，导致干燥综合征的发生。
免疫因素方面
自身免疫反应异常： 人体的免疫系统本应保护身体免受外来病原体的侵害，但在干燥综合征患者体内，免疫系统出现紊乱。B淋巴细胞过度活化，会产生大量自身抗体，如抗SSA抗体、抗SSB抗体等。这些自身抗体能够攻击自身的唾液腺和泪腺细胞，破坏腺体的正常结构和功能，使得唾液和泪液分泌减少，从而出现口干、眼干等干燥综合征的典型症状。同时，T淋巴细胞的功能也存在异常，不能正常调节B淋巴细胞的过度活化，进一步加剧了自身免疫反应对腺体的损伤。
病毒感染因素方面
病毒感染可能诱发： 某些病毒感染可能是诱发干燥综合征的因素之一。例如EB病毒、丙型肝炎病毒等。病毒感染后可能会改变人体细胞的抗原性，使得免疫系统错误地将自身腺体细胞识别为外来病原体进行攻击。当人体感染EB病毒后，病毒可能在唾液腺等组织中持续存在，不断刺激机体的免疫系统，引发自身免疫反应，长期的免疫激活就可能逐渐导致干燥综合征的发生。不过，目前还不是完全明确病毒感染就是直接导致干燥综合征的唯一原因，但大量研究提示病毒感染在其发病过程中起到了一定的触发作用。