干燥综合征的病因目前尚未完全明确，但研究发现可能与以下因素有关。目前认为遗传因素在其中起到一定作用，有研究显示约10% - 40%的干燥综合征患者有家族遗传倾向，家族中若有患自身免疫性疾病的亲属，个体患干燥综合征的风险可能会增加。
遗传因素方面
人类白细胞抗原（HLA）相关：HLA - DR3、HLA - B8等基因与干燥综合征的发病密切相关。携带这些基因的人群，其免疫系统更容易出现异常，从而增加了患干燥综合征的可能性。例如，在一些家族聚集性的干燥综合征病例中，往往可以检测到相关HLA基因的携带。
感染因素方面
病毒感染：EB病毒、丙型肝炎病毒等可能与干燥综合征的发病有关。EB病毒感染可能会激活B淋巴细胞，导致其过度增殖和自身抗体的产生。有研究发现，部分干燥综合征患者体内可检测到EB病毒的相关抗体，提示EB病毒感染可能参与了疾病的启动。丙型肝炎病毒感染也被认为可能与干燥综合征的发生存在关联，一些合并丙型肝炎病毒感染的患者，更容易出现干燥综合征的相关症状。
免疫因素方面
自身免疫反应异常：患者体内会产生多种自身抗体，如抗核抗体、抗SSA抗体、抗SSB抗体等。这些自身抗体攻击自身的泪腺、唾液腺等外分泌腺体，导致腺体分泌功能受损，出现干燥的症状。例如，抗SSA抗体和抗SSB抗体在干燥综合征患者中的阳性率较高，它们会影响腺体细胞的正常功能，使得泪液和唾液分泌减少，引发眼干、口干等典型的干燥综合征表现。