溶血病主要是由于母婴血型不合引起的，比如ABO血型不合较为常见，约占新生儿溶血病的85%左右。
母婴血型不合导致
ABO血型不合： 母亲血型多为O型，胎儿血型为A型或B型时易发生。因为O型血母亲体内存在抗A、抗B抗体，可通过胎盘进入胎儿体内，引发溶血反应。比如母亲是O型，父亲是A型、B型或AB型，胎儿就有患ABO溶血病的可能。Rh血型不合： Rh阴性母亲首次妊娠时，若胎儿为Rh阳性，少量胎儿红细胞可进入母体，使母体产生抗Rh阳性抗体。当再次妊娠仍为Rh阳性胎儿时，抗体可通过胎盘进入胎儿体内，导致溶血。Rh溶血病一般病情比ABO溶血病重。
红细胞自身异常引发
遗传性球形红细胞增多症： 这是一种常染色体显性遗传性溶血性疾病。患者的红细胞膜存在缺陷，导致红细胞呈球形，变形能力下降，容易在脾脏等器官被破坏，从而引发溶血。这种病多在儿童时期就可能被发现，有家族遗传倾向。葡萄糖 - 6 - 磷酸脱氢酶（G - 6 - PD）缺乏症： 这是一种X连锁不完全显性遗传性酶缺乏病。患者体内G - 6 - PD活性降低，红细胞抗氧化能力减弱，在食用蚕豆、服用某些氧化性药物等诱因下，容易发生急性血管内溶血。我国南方地区该病发病率相对较高。
自身免疫性因素导致
自身免疫性溶血性贫血： 机体自身免疫功能紊乱，产生抗自身红细胞的抗体，这些抗体与红细胞结合，导致红细胞被单核 - 巨噬细胞系统破坏，引发溶血。常见于系统性红斑狼疮、类风湿关节炎等自身免疫性疾病患者，也有原因不明的原发性自身免疫性溶血性贫血。患者可能出现贫血、黄疸等症状，病情轻重不一。