干燥综合征的病因目前尚未完全明确，一般认为与遗传、免疫、感染等多种因素有关。据研究，遗传因素在其中起到一定作用，有遗传易感性的人群患干燥综合征的风险相对较高。
遗传因素方面
基因关联： 多种基因与干燥综合征的发病相关，比如人类白细胞抗原（HLA）基因，其中HLA - DR3、HLA - DRW52等基因位点与干燥综合征的易感性密切相关。携带这些特定基因的人群，相较于不携带的人群，更容易患上干燥综合征。家族聚集性： 临床中发现，干燥综合征有一定的家族聚集现象，如果家族中有亲属患有干燥综合征，那么其他家族成员患病的几率会比普通人群高一些，但具体的遗传模式还在进一步研究中。
免疫因素方面
自身免疫反应异常： 患者体内存在多种自身抗体，例如抗SSA抗体、抗SSB抗体等。这些自身抗体攻击自身的唾液腺、泪腺等外分泌腺体，导致腺体的功能受损，出现唾液分泌减少、泪液分泌减少等症状，进而引发干燥综合征相关的口干、眼干等表现。T淋巴细胞和B淋巴细胞异常： T淋巴细胞和B淋巴细胞的异常活化在干燥综合征的发病中起重要作用。B淋巴细胞过度活化会产生大量自身抗体，T淋巴细胞的异常调节也会影响免疫平衡，导致免疫系统对自身组织进行攻击。
感染因素方面
病毒感染： 某些病毒可能与干燥综合征的发病有关，例如EB病毒、丙型肝炎病毒等。有研究表明，感染EB病毒后可能会触发机体的免疫反应，进而诱导干燥综合征的发生。丙型肝炎病毒感染也可能与干燥综合征的发病存在关联，一些患者在感染丙型肝炎病毒后出现了干燥综合征的症状。