胆管癌的病因目前尚未完全明确，但有一些相关因素被认为与它的发生有关。比如，大约1/3的胆管癌患者有胆管结石病史，胆管结石长期刺激胆管黏膜，可能导致黏膜发生恶变。另外，原发性硬化性胆管炎患者发生胆管癌的风险比正常人高10 - 20倍，这种疾病会引起胆管的慢性炎症和纤维化，进而增加癌变几率。还有一些化学物质的长期接触也可能是诱因，像长期接触钍剂等放射性物质相关的化学物质，会增加胆管癌发生风险。
胆管结石相关因素
结石长期刺激：胆管内的结石会反复摩擦胆管黏膜，使黏膜出现损伤、溃疡等情况。长期的炎症刺激会让胆管上皮细胞发生异常增生，随着时间推移，就有可能引发癌变。一般来说，胆管结石存在10年以上的患者，胆管癌的发病风险会明显升高。结石引发感染：胆管结石常伴有胆道感染，细菌产生的一些代谢产物等会对胆管黏膜产生不良影响，促进炎症持续存在，进一步破坏胆管组织，为癌变创造条件。
原发性硬化性胆管炎关联
慢性炎症持续：原发性硬化性胆管炎是一种自身免疫性疾病，会导致胆管出现慢性炎症，胆管壁逐渐增厚、狭窄，影响胆汁的正常流通。长期的炎症环境使得胆管细胞不断受到刺激，发生基因突变的概率增加，从而增加胆管癌的发生可能。疾病进展影响：这种疾病会进行性地破坏胆管结构，随着病情发展，胆管癌的发生风险会逐渐上升，而且患者往往需要长期的医疗监测来排查胆管癌。
化学物质接触因素
钍剂相关：过去在一些医疗检查中使用过钍剂，长期接触钍剂的人群，胆管癌的发病几率会显著高于普通人群。因为钍剂具有放射性和化学毒性，会损伤胆管细胞的DNA等遗传物质，导致细胞异常增殖形成肿瘤。其他化学物质：长期接触某些工业化学物质，如某些染料、农药等，也可能通过不同的机制影响胆管细胞的正常功能，增加胆管癌发生的可能性，但具体的作用途径还在进一步研究中。