强直性脊柱炎的病因目前尚未完全明确，但研究发现与遗传、感染和免疫等因素密切相关。其中遗传因素较为重要，据统计，约90%的患者与人类白细胞抗原B27（HLA - B27）阳性相关，HLA - B27阳性的人群中患强直性脊柱炎的概率比阴性人群高许多倍。
遗传因素方面
基因携带情况： 人类白细胞抗原B27（HLA - B27）是关键的遗传标记。如果家族中有强直性脊柱炎患者，其亲属携带HLA - B27基因的概率相对较高。例如，强直性脊柱炎患者的一级亲属（父母、子女、兄弟姐妹）中，HLA - B27阳性率明显高于普通人群。遗传易感性传递： 遗传因素是通过基因的传递来影响发病风险。父母一方携带相关基因，就有可能将其遗传给子女，使子女具有一定的患病易感性，但并非携带基因就一定会发病，只是发病风险增加。
感染因素方面
肠道感染影响： 某些肠道细菌感染可能与强直性脊柱炎的发病有关。比如肺炎克雷伯菌，它在部分强直性脊柱炎患者肠道中的检出率高于正常人。这些细菌可能通过分子模拟机制，激发人体免疫系统攻击自身组织，进而引发强直性脊柱炎。泌尿生殖系统感染关联： 泌尿生殖系统的一些感染病原体，也可能参与到强直性脊柱炎的发病过程中。例如衣原体感染，研究发现部分强直性脊柱炎患者在发病前有衣原体感染史，感染后机体的免疫反应可能波及到脊柱等关节部位。
免疫因素方面
免疫系统异常激活： 人体免疫系统出现异常时，会错误地攻击自身组织。在强直性脊柱炎患者体内，免疫系统会攻击脊柱、骶髂关节等部位的组织，导致炎症反应的发生，从而引起关节的疼痛、僵硬等症状，并且长期的炎症可能会导致关节的破坏和畸形。细胞因子参与： 多种细胞因子在强直性脊柱炎的免疫发病机制中发挥作用。例如肿瘤坏死因子 - α（TNF - α）等细胞因子会参与炎症的调节，使得炎症反应持续存在，进一步加重关节的损伤和病情的发展。