强直性脊柱炎的病因目前尚未完全明确，但研究发现与遗传、感染、免疫等因素有关。其中遗传因素比较重要，据统计，约90%的强直性脊柱炎患者携带人类白细胞抗原B27（HLA - B27），比普通人群HLA - B27阳性率高很多。
遗传因素：
基因遗传倾向： 强直性脊柱炎具有明显的家族遗传聚集现象。如果家族中有亲属患有强直性脊柱炎，那么其直系亲属患该病的风险比普通人群高。比如，父母一方患有强直性脊柱炎，子女患病的概率约在10% - 20%左右。HLA - B27基因关联： HLA - B27基因与强直性脊柱炎的发病密切相关。携带HLA - B27基因的人，发生强直性脊柱炎的可能性比不携带该基因的人高很多倍。不过，并非所有携带HLA - B27基因的人都会患强直性脊柱炎，只是发病风险增加。
感染因素：
肠道感染影响： 一些肠道病原菌可能与强直性脊柱炎的发病有关。例如，肺炎克雷伯菌等肠道细菌，其某些成分与人体自身组织有相似结构，当人体感染这类细菌后，免疫系统可能会错误地攻击自身组织，引发免疫反应，进而导致强直性脊柱炎的发生。有研究发现，强直性脊柱炎患者肠道中肺炎克雷伯菌的携带率明显高于正常人。泌尿生殖系统感染： 泌尿生殖系统的某些感染也可能参与强直性脊柱炎的发病过程。比如沙眼衣原体等感染，可能通过免疫机制诱发强直性脊柱炎。
免疫因素：
免疫系统异常激活： 强直性脊柱炎是一种自身免疫性疾病，患者的免疫系统会出现异常激活的情况。免疫系统中的淋巴细胞等免疫细胞会错误地攻击人体自身的关节组织，尤其是骶髂关节和脊柱关节等部位，导致关节出现炎症、疼痛、僵硬等一系列症状。例如，患者体内的肿瘤坏死因子等细胞因子会大量分泌，促进炎症反应的发生，进而破坏关节结构。免疫调节失衡： 正常情况下，人体的免疫系统有一套完善的调节机制来维持平衡。但在强直性脊柱炎患者体内，免疫调节机制出现失衡，导致免疫反应过度，无法正常控制对自身组织的攻击，使得病情持续发展，引起关节的慢性炎症和破坏。