小肠癌的形成是多种因素共同作用的结果。目前研究发现，大约有10% - 15%的小肠癌与遗传因素有关，比如家族性腺瘤性息肉病等遗传性疾病会增加小肠癌的发病风险。
遗传因素相关
家族性腺瘤性息肉病：这是一种常染色体显性遗传性疾病，患者肠道内会大量长出腺瘤性息肉，如果不及时治疗，其中部分息肉可能会恶变为小肠癌，一般在青少年时期就可能出现肠道息肉病变。林奇综合征：也叫遗传性非息肉病性结直肠癌综合征，该综合征患者不仅结直肠癌发病风险高，小肠癌的发病风险也会显著升高，其发病与DNA错配修复基因缺陷有关。
慢性炎症刺激
肠道慢性溃疡：长期存在的肠道慢性溃疡，如克罗恩病患者肠道内的慢性溃疡，在炎症反复刺激下，肠道黏膜细胞不断修复再生，容易发生基因突变，进而增加小肠癌的发生几率。据统计，克罗恩病患者患小肠癌的风险比正常人高10 - 20倍。慢性肠炎：一些慢性肠炎，像溃疡性结肠炎，如果病情长期不缓解，肠道黏膜持续受到炎症因子的刺激，也会使小肠癌的发病风险增加，病程超过10年的溃疡性结肠炎患者，小肠癌的发病风险明显升高。
不良生活方式影响
饮食习惯：长期高脂、低纤维饮食是小肠癌的危险因素之一。比如长期大量摄入红肉（如牛肉、猪肉等），而蔬菜、水果等富含纤维的食物摄入不足，会影响肠道蠕动，导致肠道内有害物质停留时间延长，增加对肠道黏膜的刺激，从而增加小肠癌的发病风险。吸烟饮酒：吸烟会使体内产生多种有害物质，这些物质会通过血液循环影响肠道，增加肠道细胞发生癌变的可能性。长期大量饮酒也会损伤肠道黏膜，破坏肠道的正常生理功能，进而增加小肠癌的发病风险，有研究表明，每天饮酒量超过50克（相当于1两白酒）的人群，小肠癌发病风险比不饮酒人群高约2 - 3倍。