灰指甲主要是由皮肤癣菌等真菌感染引起的。据统计，约有超过50%的甲真菌病是由皮肤癣菌导致的。
真菌直接感染导致
皮肤癣菌感染：皮肤癣菌是引发灰指甲的常见病原体，像红色毛癣菌、须癣毛癣菌等都能侵袭指甲。这些真菌会在指甲部位生长繁殖，破坏指甲的正常结构，使得指甲出现变色、增厚、变形等症状。比如，红色毛癣菌可以通过直接接触感染者的病变指甲或者共用拖鞋、毛巾等物品而传播到健康指甲上。酵母菌感染：白念珠菌等酵母菌也会引起灰指甲。通常在免疫功能低下的人群中更容易发生，比如糖尿病患者，由于血糖控制不佳，身体抵抗力下降，酵母菌容易在指甲部位定植并引发感染，导致指甲出现浑浊、表面凹凸不平等表现。
自身其他部位真菌感染蔓延
手足癣蔓延：如果本身患有手足癣，没有得到及时有效的治疗，真菌就可能从手部或脚部的皮肤逐渐蔓延到指甲。例如，手部患有水疱型手足癣时，真菌会慢慢向指甲周围组织侵袭，进而感染指甲，引发灰指甲。而且手足癣具有一定的传染性，如果不注意个人卫生，还可能传染给家人。体癣等其他部位癣病蔓延：身体其他部位患有体癣等癣病，其携带的真菌也有可能扩散到指甲部位。比如患有股癣，搔抓患处后再接触指甲，就可能将真菌带到指甲上，从而引发灰指甲。
不良生活习惯诱发
卫生条件差：长期处于潮湿、不通风的环境中，比如经常穿不透气的鞋子，脚部容易出汗，为真菌的生长提供了有利的环境，增加了患灰指甲的风险。据调查，在一些长时间穿不透气运动鞋的人群中，灰指甲的发病率比一般人群要高。指甲受损：指甲受到外伤，比如被重物砸到、频繁美甲导致指甲损伤等，这时候指甲的屏障功能被破坏，真菌就更容易侵入指甲引发感染。例如经常做美甲的人，指甲表面的保护层被破坏，指甲变得脆弱，更容易受到真菌的侵袭而患上灰指甲。