尿毒症是各种慢性肾脏病持续进展至后期的共同结局。通常是因为各种肾脏疾病逐渐破坏肾脏功能，当肾小球滤过率下降到正常的10%~15%以下时，就会发展为尿毒症。例如，慢性肾小球肾炎如果没有得到有效控制，病情迁延不愈，经过数年甚至数十年可能逐渐进展到尿毒症阶段，据统计，因慢性肾小球肾炎导致的尿毒症患者占一定比例。
原发性肾脏疾病导致
肾小球肾炎：像原发性肾小球肾炎中的系膜增生性肾小球肾炎、膜性肾病等，如果病情反复，炎症持续损伤肾小球，就会影响肾脏的过滤等功能。比如膜性肾病患者，病情若未得到良好控制，随着时间推移，肾脏功能会逐步减退，最终可能发展为尿毒症。多囊肾：这是一种遗传性疾病，肾脏会出现多个囊肿，囊肿不断增大，会挤压肾脏正常组织，破坏肾脏结构和功能。儿童期可能就会有囊肿形成，但往往到成年后才会逐渐出现肾功能异常，最终进展到尿毒症阶段。
继发性肾脏疾病引发
糖尿病肾病：糖尿病患者如果血糖控制不佳，病程超过10年以上，就比较容易并发糖尿病肾病。高血糖会损伤肾脏的微血管，导致肾小球硬化等病变。据临床数据，约30%~40%的糖尿病患者最终会发展为糖尿病肾病，进而可能进展到尿毒症。高血压肾损害：长期高血压会使肾脏的小动脉发生硬化，影响肾脏的血液供应和肾小球的功能。高血压病史超过10年以上的患者，发生高血压肾损害的风险明显增加，若病情持续进展，也可能走向尿毒症。
其他因素影响
泌尿系统梗阻：比如尿路结石、前列腺增生等原因导致尿液排出受阻，长期梗阻会引起肾积水，进而损害肾脏功能。像尿路结石如果反复引起梗阻，就会逐步影响肾脏的排泄等功能，时间久了可能引发尿毒症。药物肾损害：某些药物如氨基糖苷类抗生素（如庆大霉素）、含马兜铃酸的中药等，如果长期或大剂量使用，可能会损伤肾脏。例如长期滥用含马兜铃酸的中药，会导致肾小管间质损伤，慢慢影响肾脏功能，最终发展为尿毒症。