子宫内膜癌的发生是多种因素共同作用的结果。一般认为，子宫内膜癌的发生与雌激素长期刺激、遗传因素以及一些基础疾病等有关。据研究，约70%的子宫内膜癌患者存在雌激素依赖的情况。
一、雌激素相关因素
长期无孕激素拮抗的雌激素刺激： 女性如果长期受到雌激素的刺激，而没有孕激素来拮抗，就容易引发子宫内膜癌。比如一些患有多囊卵巢综合征的女性，由于内分泌紊乱，会持续分泌雌激素，却缺乏孕激素的对抗，这种状况持续10年以上，患子宫内膜癌的风险会明显增加。绝经后雌激素补充治疗不当： 有些女性绝经后为了缓解更年期症状，会进行雌激素补充治疗，如果没有同时添加孕激素，也会使子宫内膜长期受雌激素刺激，增加患病几率。一般建议绝经后女性进行激素补充治疗时，要在医生指导下规范使用，并且定期监测子宫内膜情况。
二、遗传因素
家族遗传倾向： 约20%的子宫内膜癌患者有家族史。如果家族中有直系亲属患有子宫内膜癌，那么其他家庭成员患该病的风险会比普通人群高。例如，母亲或姐妹患有子宫内膜癌的女性，其患病风险比无家族史者高2 - 3倍。相关基因突变： 一些特定的基因突变也与子宫内膜癌的发生密切相关，比如林奇综合征相关基因的突变，携带这类基因突变的人群患子宫内膜癌的概率会显著升高，而且发病年龄往往相对较早。
三、基础疾病影响
肥胖： 肥胖女性患子宫内膜癌的几率是正常体重女性的2 - 3倍。这是因为肥胖者体内脂肪过多，会增加雌激素的储存量，同时脂肪细胞还能将雄激素转化为雌激素，持续刺激子宫内膜，导致内膜过度增生，进而引发癌变。一般体重指数（BMI）大于30的肥胖人群，患子宫内膜癌的风险明显增加。糖尿病： 糖尿病患者患子宫内膜癌的风险也会升高。糖尿病会导致身体代谢紊乱，影响激素的正常调节，使得子宫内膜长期处于异常的激素环境中，容易发生癌变。研究发现，糖尿病患者患子宫内膜癌的概率比非糖尿病患者高约30%。