直肠癌的发生是多种因素共同作用的结果。目前认为，大约85%的直肠癌与遗传因素、环境因素和生活方式等有关。
遗传因素相关
家族遗传倾向： 约20%的直肠癌患者有家族遗传背景。比如家族性腺瘤性息肉病（FAP），这是一种常染色体显性遗传性疾病，患者体内会出现大量腺瘤性息肉，如果不及时治疗，一般在40岁左右几乎都会发展为直肠癌。另外，林奇综合征（遗传性非息肉病性结直肠癌）患者患直肠癌的风险也明显高于常人，这类人群一生中患直肠癌的概率可达到50%~80%。
环境与生活方式因素
饮食方面： 长期高脂肪、高蛋白饮食是直肠癌的高危因素。例如，经常食用油炸食品、红肉（如牛肉、羊肉、猪肉）等，会使肠道内胆汁酸和中性固醇分泌增加，这些物质可能会诱发直肠癌。而膳食纤维摄入不足也与之相关，膳食纤维能促进肠道蠕动，帮助排出有害物质，若每日膳食纤维摄入量低于25克，就会增加患直肠癌的风险。一般建议成年人每天膳食纤维的摄入量应达到25~30克。运动方面： 缺乏运动也是直肠癌的诱因之一。长期不运动的人肠道蠕动减慢，粪便在肠道内停留时间延长，有害物质与肠道黏膜接触时间增加，从而增加患直肠癌的几率。建议成年人每周至少进行150分钟的中等强度有氧运动，如快走、慢跑等。
肠道疾病因素
肠道慢性炎症： 如溃疡性结肠炎，患者病程超过10年的话，患直肠癌的风险会明显增加。炎症长期刺激肠道黏膜，使肠道黏膜反复发生损伤和修复，逐渐导致细胞异常增生，进而引发癌变。据统计，溃疡性结肠炎患者发生直肠癌的风险比正常人高10~20倍。另外，克罗恩病也可能增加直肠癌的发病风险，虽然相对溃疡性结肠炎风险稍低，但也需要引起重视。