直肠癌的发生是多种因素共同作用的结果。据统计，大约有10%-15%的直肠癌患者有家族遗传背景。
遗传因素相关
家族遗传倾向： 如果家族中有亲属患有直肠癌，那么其他人患直肠癌的风险会增加。例如，遗传性非息肉病性结直肠癌（HNPCC）是一种常染色体显性遗传病，由DNA错配修复基因缺陷引起，患者在一生中患直肠癌的概率较高。还有家族性腺瘤性息肉病（FAP），患者肠道内会布满腺瘤性息肉，如果不及时治疗，最终几乎都会发展为直肠癌。
饮食因素影响
高脂肪、低纤维饮食： 长期摄入高脂肪的食物，如油炸食品、肥肉等，会使肠道内胆汁酸分泌增多，胆汁酸代谢产物可能有致癌作用。而膳食纤维摄入不足，会导致肠道蠕动减慢，粪便在肠道内停留时间延长，有害物质与肠黏膜接触的时间增加，增加直肠癌的发病风险。例如，西方发达国家居民高脂肪、低纤维饮食普遍，直肠癌发病率相对较高。腌制、烟熏食物： 腌制食品中含有较多的亚硝酸盐，在人体胃酸等环境下可转化为亚硝胺，亚硝胺是一种强致癌物质。烟熏食物在制作过程中会产生多环芳烃类化合物，也具有致癌性。长期大量食用这类食物，会增加患直肠癌的几率。
肠道疾病引发
腺瘤性息肉： 肠道内的腺瘤性息肉是直肠癌的癌前病变。一般来说，腺瘤性息肉越大、数目越多，发生癌变的可能性就越高。比如直径大于2厘米的腺瘤性息肉，癌变率可超过50%。如果不及时切除腺瘤性息肉，随着时间推移，很可能逐渐发展为直肠癌。炎症性肠病： 像溃疡性结肠炎，患者肠道长期处于炎症状态，肠道黏膜反复受损、修复，在这个过程中容易发生异型增生，进而增加直肠癌的发病风险。病程超过10年的溃疡性结肠炎患者，患直肠癌的风险比正常人高10 - 20倍。