直肠癌的发生是多种因素共同作用的结果。目前认为，大约85%的直肠癌与遗传因素、环境因素等有关。其中，遗传因素方面，家族性腺瘤性息肉病患者发生直肠癌的风险比普通人高很多，这类患者往往在青少年时期就开始出现肠道腺瘤，若不及时干预，到40岁左右几乎100%会发展为直肠癌。
遗传因素相关
家族遗传病史： 如果家族中有直系亲属患有直肠癌，那么本人患直肠癌的风险会增加。比如，父母一方患有直肠癌，子女患直肠癌的风险比普通人群高出2 - 3倍。一些遗传性综合征也与直肠癌密切相关，如林奇综合征，这是一种常染色体显性遗传病，携带相关基因突变的人群，一生中患直肠癌的概率较高，女性还可能伴随子宫内膜癌等其他癌症风险。基因变异影响： 某些特定基因的变异会增加患直肠癌的可能性。例如，APC基因（腺瘤性息肉病基因）的突变，会导致肠道息肉形成，而息肉若不及时处理，长期发展可能恶变为直肠癌。研究发现，在家族性腺瘤性息肉病患者中，几乎都存在APC基因的突变。
环境与生活方式因素
饮食因素： 长期高脂肪、低纤维饮食是直肠癌的重要危险因素。高脂肪饮食会使肠道内胆汁酸分泌增多，胆汁酸代谢产物可能对肠道黏膜产生不良刺激；而低纤维饮食会导致肠道蠕动减慢，粪便在肠道内停留时间延长，有害物质与肠道黏膜接触时间增加。有研究表明，每日脂肪摄入量超过总热量30%的人群，患直肠癌的风险比脂肪摄入量低于20%的人群高1.5倍左右。另外，过多摄入红肉（如牛肉、猪肉等）也会增加患病风险，因为红肉在肠道内分解时会产生一些致癌物质。缺乏运动： 缺乏体育锻炼的人患直肠癌的风险较高。运动可以促进肠道蠕动，帮助排出肠道内的有害物质，还能调节机体的免疫系统。长期缺乏运动的人，肠道蠕动功能减弱，粪便中的致癌物质更容易在肠道内停留并损害肠道黏膜，从而增加患直肠癌的几率。一般建议每周至少进行150分钟的中等强度有氧运动，如快走、慢跑等，若能坚持运动，可降低约20% - 30%的直肠癌发病风险。
肠道疾病因素
肠道慢性炎症： 一些肠道慢性炎症性疾病，如溃疡性结肠炎、克罗恩病等，若长期不愈，会增加直肠癌的发生风险。溃疡性结肠炎患者病程超过10年，患直肠癌的风险较正常人增加5倍左右；病程超过20年的患者，风险则会增加10倍。这是因为肠道长期的炎症刺激会导致肠道黏膜反复损伤和修复，在这个过程中容易发生基因突变，进而引发癌变。肠息肉： 肠息肉是直肠癌的癌前病变之一。尤其是腺瘤性息肉，其癌变率相对较高。直径大于2厘米的腺瘤性息肉，癌变几率可达10%以上。肠息肉的形成与多种因素有关，如年龄增长、遗传等，随着年龄的增加，肠息肉的发生率也会升高，50岁以上人群肠息肉的检出率明显高于年轻人群。如果发现肠息肉，应及时进行处理，以预防直肠癌的发生。