直肠癌的发生是多种因素共同作用的结果。目前认为，大约85%的直肠癌与腺瘤性息肉的癌变有关，同时还涉及遗传、饮食、生活方式等多方面因素。
遗传因素相关
家族遗传倾向： 约20%的直肠癌患者有家族遗传背景。比如林奇综合征，这是一种常染色体显性遗传病，携带相关基因突变的人群，患直肠癌的风险比普通人高很多。一般来说，有林奇综合征家族史的人，从年轻时就需要更密切地进行筛查，比如从20岁左右开始就要考虑定期进行结肠镜检查等。基因突变影响： 一些特定的基因突变也与直肠癌的发生密切相关。例如APC基因（腺瘤性息肉病基因），如果这个基因发生突变，就容易导致肠道腺瘤的形成，进而发展为直肠癌。正常情况下APC基因能调控细胞的生长和分裂，突变后这种调控功能失常，细胞异常增殖就可能引发癌变。
饮食因素关联
高脂肪、低纤维饮食： 长期摄入高脂肪的食物，如油炸食品、肥肉等，会使胆汁酸分泌增加，肠道内的胆汁酸代谢产物可能会对肠道黏膜产生不良刺激，增加直肠癌的发生风险。而膳食纤维摄入不足，会导致肠道蠕动减慢，粪便在肠道内停留时间延长，有害物质与肠道黏膜接触的时间增多，也容易诱发直肠癌。有研究表明，每天膳食纤维摄入量少于20克的人群，患直肠癌的几率比摄入充足膳食纤维人群高。腌制、烟熏食物影响： 腌制食品中含有较多的亚硝酸盐，在人体肠道内可转化为致癌物质亚硝胺；烟熏食物在制作过程中会产生多环芳烃等致癌物质。长期大量食用这类食物，会增加肠道细胞发生癌变的可能性。例如经常吃腌制咸菜、火腿等烟熏制品的人群，患直肠癌的风险相对较高。
生活方式因素
缺乏运动： 长期缺乏体育锻炼的人，肠道蠕动功能会减弱，身体的代谢功能也会受到影响，容易导致肠道内环境紊乱，增加直肠癌的发病几率。一般建议成年人每周至少进行150分钟的中等强度有氧运动，如快走、慢跑等，如果长期不运动，患直肠癌的风险会比经常运动的人高出约30% - 50%。吸烟与饮酒： 吸烟产生的尼古丁、焦油等多种有害物质会进入人体血液循环，影响肠道的正常功能，增加直肠癌的发生风险。而过量饮酒会损伤肠道黏膜，影响肝脏的代谢功能，间接对肠道健康产生不良影响。有研究发现，每天吸烟超过20支且饮酒量较大（如每天饮酒超过50克酒精）的人群，患直肠癌的风险是正常人的2 - 3倍。