不宁腿综合征的病因目前尚未完全明确，可能与多种因素有关。据研究，约有40%的患者有家族史，提示遗传因素可能是一个重要原因。另外，铁缺乏也与不宁腿综合征密切相关，约有30%~50%的不宁腿综合征患者存在铁缺乏的情况，特别是脑内纹状体部位铁含量降低。还有一些疾病也可能引发不宁腿综合征，如尿毒症、帕金森病、糖尿病等。
遗传因素相关
家族遗传倾向： 大约40%的不宁腿综合征患者存在家族史，若家族中有亲属患有该病，那么自身患病的风险可能会增加。研究发现，某些基因的突变与不宁腿综合征的遗传易感性有关，比如多巴胺能相关基因等发生变异时，就可能使个体更容易患上不宁腿综合征。基因层面影响： 目前已发现多个与不宁腿综合征相关的基因位点，这些基因在神经递质的合成、代谢以及神经系统的发育等过程中发挥作用。当这些基因出现异常时，会干扰神经系统的正常功能，从而增加患不宁腿综合征的几率。
铁代谢异常方面
铁缺乏的关联： 体内铁缺乏是导致不宁腿综合征的一个重要因素。铁对于多巴胺能神经元的功能维持至关重要，脑内纹状体部位铁含量降低时，会影响多巴胺的合成和代谢，进而干扰神经系统的正常调节，引发不宁腿综合征相关的症状。大约有30%~50%的不宁腿综合征患者存在铁缺乏的情况。铁缺乏的检测与影响： 通过检测血清铁、铁蛋白、转铁蛋白饱和度等指标可以判断是否存在铁缺乏。一旦确诊铁缺乏导致的不宁腿综合征，补充铁剂可能会改善症状，但需要在医生的指导下进行合理的铁剂补充治疗。
疾病相关性因素
与尿毒症的关系： 慢性肾衰竭患者发生不宁腿综合征的几率较高。尿毒症患者由于体内毒素蓄积、代谢紊乱以及贫血等多种因素，容易出现不宁腿综合征的症状。这是因为毒素的积累会影响神经系统的正常功能，而贫血又会导致机体缺氧，进一步干扰神经的调节。与帕金森病的关联： 帕金森病患者合并不宁腿综合征的比例也比较高。帕金森病是由于多巴胺能神经元变性死亡导致多巴胺分泌减少引起的，而不宁腿综合征也与多巴胺能系统功能异常有关，所以两种疾病在发病机制上存在一定的关联，帕金森病患者出现不宁腿综合征症状的情况较为常见。与糖尿病的关系： 糖尿病患者并发不宁腿综合征的风险也有所增加。糖尿病引起的神经病变、代谢紊乱等因素可能会影响神经系统对腿部感觉的调节，从而导致不宁腿综合征的发生。高血糖状态会损伤神经纤维，影响神经传导，进而出现腿部不适等相关症状。