不宁腿综合征的病因目前尚未完全明确，可能与多种因素有关。据研究，约有10%-20%的不宁腿综合征患者有家族史，提示遗传因素可能是一个原因。
遗传因素相关
基因关联： 目前发现一些基因的突变可能与不宁腿综合征的发生有关，比如多巴胺能相关基因等。有家族遗传倾向的人群，患不宁腿综合征的风险相对较高。据统计，有家族史的患者占比约10%-20%。家族聚集性： 如果家族中有亲属患有不宁腿综合征，那么其他家族成员患病的几率比普通人群要高一些，这进一步支持了遗传在发病中起到的作用。
铁代谢异常方面
铁缺乏影响： 体内铁缺乏可能是导致不宁腿综合征的重要因素之一。铁是多巴胺合成的关键原料，而多巴胺与神经系统的功能调节密切相关。当体内铁储备不足时，会影响多巴胺的合成，从而可能引发不宁腿综合征。例如，约有50% - 70%的不宁腿综合征患者存在血清铁蛋白降低、转铁蛋白饱和度下降等铁代谢异常的情况。铁代谢失衡表现： 除了血清铁蛋白等指标异常外，还可能存在中枢神经系统内的铁分布异常，影响神经细胞的正常功能，导致不宁腿综合征相关的神经症状出现。
神经系统病变相关
多巴胺能系统异常： 不宁腿综合征与多巴胺能系统功能障碍有关。多巴胺是一种重要的神经递质，对运动调控等有重要作用。当多巴胺能系统出现异常时，比如多巴胺受体功能异常等情况，就可能引发不宁腿综合征。例如，使用多巴胺能药物治疗可以缓解部分患者的症状，从侧面反映了多巴胺能系统在发病中的关键地位。中枢神经系统改变： 中枢神经系统的某些区域功能异常也可能参与不宁腿综合征的发病。比如大脑基底节区等部位的神经调节紊乱，会影响到对腿部感觉和运动的调控，导致患者出现下肢不适、难以忍受的异样感觉等不宁腿综合征的表现。
其他因素影响
孕期与更年期： 女性在孕期和更年期时更容易出现不宁腿综合征。孕期体内激素水平变化较大，可能影响铁代谢等多种因素，从而诱发该病；更年期女性由于激素波动等原因，也较易出现不宁腿综合征相关症状。某些疾病伴随： 一些疾病也可能伴随不宁腿综合征的发生，比如肾功能不全、糖尿病等。肾功能不全患者可能存在铁代谢紊乱等问题，进而增加患不宁腿综合征的风险；糖尿病患者由于神经病变等原因，也可能出现不宁腿综合征的表现。