血小板增多症的病因较为复杂，目前认为可能与以下因素有关。原发性血小板增多症部分是由基因突变引起的，比如Janus激酶2（JAK2）基因V617F突变等，约50% - 60%的原发性血小板增多症患者存在JAK2 V617F基因突变。而继发性血小板增多症则往往是由其他疾病或因素诱发，例如慢性炎症性疾病，像类风湿关节炎、溃疡性结肠炎等，这类疾病会刺激机体产生过多的血小板生成素，从而导致血小板增多；感染也是常见诱因，细菌、病毒等感染后，机体的免疫反应可能会促使血小板数量增加；某些急性失血或溶血情况，比如大量失血后，机体为了修复会加速血小板生成，溶血时红细胞破坏，也可能影响血小板的生成调节，进而引起血小板增多；还有一些药物因素，长期使用某些药物可能会干扰血小板的正常代谢或生成调节，导致血小板增多，但相对较少见。
原发性血小板增多症的基因因素
JAK2基因作用：Janus激酶2（JAK2）基因发生V617F突变是原发性血小板增多症的重要发病机制之一，该突变会使细胞持续处于激活状态，促进血小板的异常生成。据研究，大约有50% - 60%的原发性血小板增多症患者存在JAK2 V617F基因突变。
继发性血小板增多症的炎症因素
慢性炎症性疾病影响：像类风湿关节炎患者，由于炎症持续存在，体内会分泌多种细胞因子，其中一些会刺激骨髓巨核细胞过度增殖，导致血小板生成增多。溃疡性结肠炎患者同样会因为肠道的慢性炎症反应，引发血小板生成素等相关因子的异常变化，使得血小板数量超出正常范围。
继发性血小板增多症的感染因素
感染后的血小板变化：当机体受到细菌感染时，比如肺炎链球菌感染，免疫系统会被激活，产生一系列反应来对抗感染，其中就包括促使骨髓造血系统增加血小板的生成，以应对可能出现的凝血等需求变化。病毒感染时，例如流感病毒感染，也会通过影响机体的免疫调节机制，导致血小板生成素水平升高，进而引起血小板增多。
继发性血小板增多症的失血与溶血因素
急性失血后的反应：大量失血后，机体处于应激状态，会启动代偿机制，加速骨髓的造血功能，其中就包括巨核细胞的增殖，从而使血小板数量升高。比如外伤导致大量出血，在短时间内血小板可能会明显增多。溶血时的影响：当发生溶血情况，如自身免疫性溶血，红细胞破坏增多，机体为了维持正常的凝血和生理功能，会调节血小板的生成，可能导致血小板数量增加。