口腔溃疡的发病原因较多，其中约20% - 30%的患者有家族遗传倾向，若父母双方都患复发性口腔溃疡，子女发病率可高达50% - 60%。
局部创伤因素
口腔内机械刺激： 刷牙时用力过猛，或牙齿有锐利的边缘、残根、残冠等，容易反复摩擦口腔黏膜，从而引发口腔溃疡。比如牙齿发生龋坏后未及时治疗，残留的尖锐牙体组织就可能不断刺激口腔黏膜。正畸矫正器影响： 佩戴牙齿矫正器的人群，矫正器的钢丝、托槽等部件如果不合适，也会持续摩擦口腔黏膜，导致口腔溃疡发生，一般在佩戴矫正器后1 - 2周内可能出现。
免疫系统异常
自身免疫反应： 当人体免疫系统出现紊乱时，会错误地攻击自身口腔黏膜组织，引发口腔溃疡。例如患有白塞病的患者，除了口腔溃疡外，还常伴有眼部病变、生殖器溃疡等症状，这就是免疫系统异常攻击多部位组织导致的。免疫力低下时期： 当人体处于免疫力低下状态时，比如感冒、发热、过度疲劳、睡眠严重不足等情况，口腔黏膜的防御能力下降，就容易受到病原体侵袭而引发口腔溃疡。像流感流行季节，很多人因为免疫力降低就容易长口腔溃疡。
营养缺乏
维生素缺乏： 缺乏维生素B族（尤其是B2、B6）、维生素C等都可能引发口腔溃疡。比如长期偏食、节食的人，很容易出现维生素摄入不足的情况。以维生素B2为例，它参与人体的细胞代谢，如果缺乏会影响黏膜的正常修复，进而导致口腔溃疡发生。微量元素缺乏： 锌、铁等微量元素缺乏也与口腔溃疡有关。锌是人体多种酶的组成成分，参与核酸和蛋白质合成，缺乏锌会使细胞免疫功能减退，容易引发口腔溃疡；铁是合成血红蛋白的原料，缺铁会影响免疫功能，增加口腔溃疡的发生风险。比如孕妇在孕期如果铁摄入不足，就比较容易长口腔溃疡。
精神心理因素
长期精神紧张： 当人长期处于精神紧张、焦虑、抑郁等状态时，会通过神经内分泌系统影响免疫系统和口腔黏膜的代谢，从而诱发口腔溃疡。比如面临重大考试的学生，由于精神高度紧张，往往更容易出现口腔溃疡。睡眠质量不佳： 长期睡眠不足、睡眠质量差会导致身体的新陈代谢紊乱，口腔黏膜的修复功能受到影响，增加口腔溃疡的发病几率。有研究表明，长期熬夜的人患口腔溃疡的概率比作息规律的人高出约30%。