新生儿呼吸窘迫综合征主要是因为肺泡表面活性物质缺乏引起的。正常情况下，肺泡表面活性物质能降低肺泡表面张力，维持肺泡的稳定性。当新生儿肺发育不成熟时，比如孕周小于37周的早产儿，就容易出现肺泡表面活性物质合成不足。据统计，早产儿发生新生儿呼吸窘迫综合征的概率明显高于足月儿。
一、早产相关因素
胎龄因素： 胎龄越小，发生新生儿呼吸窘迫综合征的风险越高。一般来说，孕周在28周以下的早产儿，发生率可高达50% - 80%；孕周在32 - 34周的早产儿，发生率相对低一些，但也有一定概率。肺发育阶段因素： 胎儿在孕晚期（24周后）肺泡Ⅱ型细胞开始合成表面活性物质，到35周时表面活性物质合成基本成熟。如果胎儿在肺发育尚未成熟的阶段提前出生，就很容易出现表面活性物质不足的情况，进而引发新生儿呼吸窘迫综合征。
二、母亲相关因素
母亲疾病因素： 如果母亲在孕期患有糖尿病，尤其是血糖控制不佳的糖尿病孕妇，其新生儿发生新生儿呼吸窘迫综合征的风险会增加。这是因为糖尿病会影响胎儿肺表面活性物质的合成。另外，母亲在孕期有感染情况，比如发生绒毛膜羊膜炎等，也可能导致胎儿肺发育受到影响，增加新生儿呼吸窘迫综合征的发生几率。母亲用药因素： 母亲在孕期使用某些药物也可能与新生儿呼吸窘迫综合征有关。例如，母亲在产前使用地塞米松等促胎肺成熟的药物，如果使用时机或剂量不当，可能会对胎儿肺表面活性物质的正常合成产生一定干扰，虽然地塞米松本身是用于促进胎肺成熟，但如果应用不规范也可能间接影响。
三、其他因素
剖宫产因素： 剖宫产出生的新生儿发生新生儿呼吸窘迫综合征的概率比阴道分娩的新生儿高。这是因为剖宫产新生儿没有经过产道的挤压，肺液排出不充分，影响了肺表面活性物质的正常分布和功能发挥。低出生体重因素： 低出生体重儿（出生体重小于2500g）发生新生儿呼吸窘迫综合征的风险显著高于正常出生体重儿。低出生体重儿往往肺发育更不成熟，表面活性物质的合成和储备都相对不足，更容易出现呼吸窘迫的情况。