新生儿呼吸窘迫综合征主要是因为肺泡表面活性物质缺乏导致的。据研究，约有60% - 70%的早产儿会发生新生儿呼吸窘迫综合征，尤其是胎龄小于32周的早产儿发病率更高。
肺泡表面活性物质相关因素
合成不足： 早产儿的肺泡Ⅱ型细胞发育尚不成熟，一般胎龄越小，肺泡Ⅱ型细胞合成肺泡表面活性物质的能力越差。例如胎龄小于28周的早产儿，其肺泡表面活性物质合成量明显不足，发生新生儿呼吸窘迫综合征的风险大大增加。储存不足： 即使部分早产儿的肺泡Ⅱ型细胞能够合成一些肺泡表面活性物质，但储存量往往不够。在出生后的早期，这些有限的表面活性物质很快就会消耗殆尽，无法维持正常的肺泡功能。
分娩相关因素
剖宫产： 剖宫产出生的新生儿发生新生儿呼吸窘迫综合征的几率相对较高。这是因为剖宫产的新生儿没有经过产道的挤压，肺泡表面活性物质的释放可能受到一定影响，从而更容易出现肺泡表面活性物质缺乏的情况。早产母亲的某些情况： 如果早产母亲在分娩前没有使用促进胎儿肺泡表面活性物质合成的药物，比如地塞米松等，那么新生儿发生新生儿呼吸窘迫综合征的可能性会增加。另外，早产母亲如果有感染等情况，也可能影响新生儿肺泡表面活性物质的正常产生和功能。
其他因素
低体重儿： 出生体重越低的新生儿，发生新生儿呼吸窘迫综合征的可能性越大。例如出生体重小于1500克的极低出生体重儿，其发生新生儿呼吸窘迫综合征的概率明显高于出生体重较大的新生儿。围生期窒息： 新生儿在围生期发生窒息，会影响机体的氧供和代谢，进而影响肺泡表面活性物质的合成和功能，增加新生儿呼吸窘迫综合征的发病风险。