新生儿呼吸窘迫综合征主要是因为肺泡表面活性物质缺乏导致的。肺泡表面活性物质能降低肺泡表面张力，维持肺泡稳定性。一般胎龄越小，发生概率越高，尤其是胎龄小于28周的早产儿，发病率明显升高，可达到50%以上。
胎龄相关因素
早产儿：胎龄越小，肺泡Ⅱ型细胞发育越不成熟，分泌表面活性物质的能力越差。比如胎龄在24周左右的早产儿，体内表面活性物质含量极少，发生新生儿呼吸窘迫综合征的风险就很高。未成熟儿：未成熟儿相较于足月儿，其肺泡表面活性物质的合成、储存等功能都不完善，这使得他们更容易患上新生儿呼吸窘迫综合征。
母亲相关因素
母亲有糖尿病：如果母亲患有糖尿病，会影响胎儿肺泡表面活性物质的合成。研究发现，母亲患糖尿病的新生儿，发生新生儿呼吸窘迫综合征的几率比正常母亲所生新生儿高2 - 5倍。母亲剖宫产：剖宫产出生的新生儿，由于没有经过产道的挤压，肺泡表面活性物质的释放可能会受到一定影响，从而增加了患新生儿呼吸窘迫综合征的可能性。
其他相关因素
围生期窒息：围生期发生窒息的新生儿，体内的一些生理机制会受到干扰，影响肺泡表面活性物质的产生和功能，进而引发新生儿呼吸窘迫综合征。多胎妊娠：多胎妊娠的新生儿，因为胎盘功能相对不足等原因，更容易出现肺泡表面活性物质缺乏的情况，导致新生儿呼吸窘迫综合征的发生概率增加。