灰指甲主要是由皮肤癣菌感染引起的，约占灰指甲病因的95%。此外，酵母菌和非皮肤癣菌的霉菌也可能导致灰指甲。
皮肤癣菌感染因素
红色毛癣菌：这是最常见的引起灰指甲的皮肤癣菌，它容易侵犯指甲，通过破坏指甲的角质结构来引发感染。比如在公共浴室、游泳池等潮湿环境中，人们接触到被红色毛癣菌污染的物品后，就有可能被感染。须癣毛癣菌：同样属于皮肤癣菌的一种，也会导致指甲出现病变。它可以从指甲周围的皮肤感染逐渐蔓延到指甲部位，使指甲的颜色、形态等发生改变。
酵母菌感染因素
白念珠菌：在一些特殊人群中较为常见，比如长期手部浸水的人，像厨师、家庭主妇等，手部皮肤经常处于潮湿状态，就容易滋生白念珠菌，进而感染指甲引发灰指甲。另外，患有糖尿病等基础疾病的人，由于身体抵抗力相对较低，也更容易受到白念珠菌的侵袭而出现灰指甲问题。
非皮肤癣菌的霉菌感染因素
帚霉菌：这类霉菌也可能引起灰指甲，虽然相对前两种因素来说不是最主要的，但也会在特定情况下导致指甲感染。比如长期处于不清洁、潮湿且通风不良的环境中，就为帚霉菌感染指甲创造了条件。曲霉：某些环境下，曲霉也有机会感染指甲引发灰指甲。例如在一些工业污染较重或者个人卫生状况较差的环境里，曲霉可能附着在指甲上并造成感染。