胆管癌的发生是多种因素综合作用的结果。目前研究发现，大约有15%-20%的胆管癌与一些基础疾病相关，比如原发性硬化性胆管炎，这类患者发生胆管癌的风险比普通人高10-40倍。
与基础疾病相关因素
原发性硬化性胆管炎：这是一种自身免疫性疾病，会导致胆管壁炎症、纤维化，逐渐使胆管狭窄、闭塞，长期的炎症刺激就容易引发胆管细胞恶变形成胆管癌。胆管结石：胆管内长期存在结石，会反复刺激胆管黏膜，引起胆管黏膜的损伤、溃疡，在修复过程中可能出现细胞异常增生，增加胆管癌发生几率。据统计，有胆管结石病史的人患胆管癌的风险比无结石者高很多。
感染因素影响
寄生虫感染：比如华支睾吸虫感染，在一些华支睾吸虫流行地区，胆管癌的发病率相对较高。华支睾吸虫长期寄生在胆管内，会引起胆管上皮损伤、增生，进而诱发癌变。病毒感染：有研究表明，某些病毒感染可能与胆管癌的发生有一定关联，不过具体机制还在进一步探索中，比如乙肝病毒等感染可能通过间接的肝脏损伤等途径影响胆管。
化学致癌物质因素
长期接触工业化学物质：长期接触如亚硝胺类、氯乙烯等化学物质，会增加患胆管癌的风险。比如在一些化工厂工作的人群，如果防护不当，长期接触这类致癌物质，胆管癌的发病几率会明显高于普通人群。吸烟饮酒：虽然吸烟饮酒与胆管癌的直接关系不是特别明确，但长期大量吸烟饮酒会损伤肝脏等器官功能，影响身体的代谢和免疫功能，间接增加胆管癌发生的可能性。有研究发现，长期酗酒者患胆管癌的风险比不饮酒者有所升高。