新生儿病理性黄疸通常是多种因素共同作用导致的。一般来说，新生儿病理性黄疸的发生与胆红素生成过多、肝脏胆红素代谢障碍以及胆汁排泄障碍等因素有关。
胆红素生成过多
红细胞增多症： 比如有双胎输血、胎儿-母体输血等情况时，新生儿体内红细胞数量过多，破坏后产生的胆红素就会增多，从而引发病理性黄疸。一般这种情况在新生儿出生后不久就可能出现相关症状。同族免疫性溶血： 像ABO血型不合或者Rh血型不合等情况，母亲和胎儿的血型不合，母亲体内的抗体通过胎盘进入胎儿体内，破坏胎儿的红细胞，使得胆红素生成增加，进而导致病理性黄疸。例如ABO血型不合较为常见，发生率在新生儿溶血中占一定比例。
肝脏胆红素代谢障碍
肝细胞摄取胆红素能力低下： 某些原因可能影响新生儿肝细胞对胆红素的摄取，比如新生儿窒息、缺氧等情况，会使肝细胞摄取胆红素的功能受到影响，导致胆红素在体内堆积引发黄疸。肝脏结合胆红素功能缺陷： UDP-葡萄糖醛酸转移酶是参与胆红素结合的重要酶，新生儿肝脏中该酶的量不足或者活性低下，就会影响胆红素的结合过程，使得未结合胆红素不能及时转化为结合胆红素排出体外，从而引发病理性黄疸。
胆汁排泄障碍
新生儿肝炎： 多由病毒感染引起，如乙型肝炎病毒、巨细胞病毒等感染新生儿肝脏，导致肝细胞受损，胆汁排泄受阻，胆红素反流进入血液，引发病理性黄疸。一般起病较缓，可能伴有食欲减退、呕吐等症状。先天性胆管闭锁： 这是一种先天性疾病，胆道发育异常，导致胆汁无法正常排出，胆红素淤积在体内，引起进行性加重的黄疸。这种情况通常在出生后2周左右黄疸逐渐明显，并且会持续加重。