总胆红素高通常有多种原因。总胆红素包括直接胆红素和间接胆红素，正常成人血清总胆红素浓度为3.4~17.1μmol/L，当总胆红素超过34.2μmol/L时，临床上可发现皮肤、巩膜黄染，称为黄疸。
肝细胞受损导致总胆红素高
肝脏疾病： 像病毒性肝炎，比如乙肝、丙肝等，病毒会侵袭肝细胞，影响肝细胞对胆红素的摄取、结合和排泄功能，从而使总胆红素升高。另外，肝硬化患者的肝脏组织广泛纤维化，正常肝细胞数量减少，也会引起总胆红素代谢障碍，导致其水平升高。药物或毒物损伤： 某些药物如抗结核药异烟肼等，可能会对肝细胞造成损伤，影响胆红素代谢途径，进而使总胆红素升高；长期接触某些有毒物质，如四氯化碳等，也会损害肝细胞，导致总胆红素水平异常。
胆红素排泄障碍引起总胆红素高
胆道梗阻： 胆结石是常见的引起胆道梗阻的原因，结石堵塞胆管，会阻碍胆红素从胆道排出，使胆红素反流入血，导致总胆红素升高。胆管癌也会造成胆管狭窄或阻塞，影响胆红素的正常排泄，引发总胆红素升高。胰头癌： 胰头部位的肿瘤会压迫胆总管，导致胆道梗阻，胆红素排泄受阻，进而引起总胆红素升高，患者往往还会伴有腹痛、黄疸进行性加重等表现。
胆红素生成过多致使总胆红素高
溶血性疾病： 比如自身免疫性溶血性贫血，机体免疫系统错误地攻击自身红细胞，导致红细胞大量破坏，释放出过多的血红蛋白，经过代谢产生大量间接胆红素，超出了肝脏的处理能力，就会使总胆红素升高。新生儿溶血病也是常见原因，母亲和胎儿血型不合，胎儿红细胞被破坏，胆红素生成增多，可出现总胆红素明显升高的情况。无效造血： 某些骨髓增生异常综合征患者，骨髓中红细胞前体细胞成熟障碍，发生原位溶血，也会使胆红素生成增加，导致总胆红素升高。