唐氏综合征主要是由染色体异常导致的，具体来说是人体第21号染色体多了一条，也就是出现了三体现象。据统计，孕妇年龄越大，胎儿患唐氏综合征的风险越高，比如35岁以上孕妇生育唐氏综合征患儿的概率会明显增加。
染色体异常的根源
母亲卵子异常：
高龄影响：女性随着年龄增长，卵子质量会下降，染色体发生不分离的概率增加。一般来说，35岁以上的孕妇生出唐氏综合征患儿的风险比25 - 34岁孕妇高出数倍。比如35岁孕妇生育唐氏患儿的概率约为1/350，40岁时则上升到1/100左右。卵子发育过程问题：在卵子的减数分裂过程中，如果第21号染色体没有正常分离，就会导致卵子中多了一条21号染色体。
父亲精子异常：
虽然父亲精子异常导致唐氏综合征的概率相对母亲来说较低，但父亲的精子在形成过程中，第21号染色体也可能出现不分离的情况，从而使精子携带异常的染色体，当这样的精子与卵子结合后，就会形成唐氏综合征的胚胎。
其他相关因素
遗传因素：
虽然大部分唐氏综合征是由于偶然的染色体异常导致的，但也有极少数是家族遗传性的。如果家族中有过唐氏综合征患儿的生育史，那么再次生育唐氏综合征患儿的风险会比普通人群高一些。不过这种遗传性的唐氏综合征相对较为罕见。
环境因素：
一些外界环境因素可能会增加染色体异常的风险。比如孕妇在孕期接触大量的辐射，像长时间处于高辐射环境工作的孕妇，胎儿患唐氏综合征的风险可能会升高；另外，孕妇接触某些化学毒物，如苯、甲醛等，也可能影响胎儿染色体的正常发育，增加唐氏综合征的发生几率。但相对而言，环境因素导致唐氏综合征的情况不如染色体自身异常常见。