脾大的原因有多种，比如感染性因素，像病毒感染中，传染性单核细胞增多症患者可能会出现脾大，这种情况往往是在感染后的一段时间内发生；细菌感染里，伤寒也可能导致脾大，一般病程中会逐渐出现脾脏增大的表现。
感染性因素：
病毒感染： 除了传染性单核细胞增多症，乙肝病毒感染也可能引发脾大，在乙肝慢性感染过程中，随着病情进展，部分患者会出现不同程度的脾大。细菌感染： 败血症也会造成脾大，当细菌侵入血液并大量繁殖时，可累及脾脏，使其肿大。
血液系统疾病：
溶血性贫血： 自身免疫性溶血性贫血患者容易出现脾大，由于红细胞破坏过多，脾脏会参与红细胞的破坏过程，进而导致脾脏代偿性增大。白血病： 慢性粒细胞白血病患者常伴有脾大，病情发展到一定阶段，脾脏会明显肿大，可通过体检触及肿大的脾脏。
淤血性因素：
肝硬化： 各种原因引起的肝硬化，比如乙肝后肝硬化、酒精性肝硬化等，都会导致门静脉高压，进而引起脾大。在肝硬化患者中，约有70% - 80%会出现脾大的情况。心功能不全： 慢性充血性心力衰竭，如风湿性心脏病引起的心衰，长期的心脏泵血功能障碍会导致门静脉淤血，从而引发脾大。