直接胆红素升高通常是由多种原因引起的。一般来说，直接胆红素的正常参考值约为0~6.8μmol/L，当直接胆红素数值超出这个范围时，就需要考虑可能存在问题。
肝细胞性黄疸相关原因
肝脏疾病影响： 像病毒性肝炎就是常见的能导致直接胆红素升高的原因。例如乙肝病毒感染人体后，会侵袭肝细胞，影响肝细胞对胆红素的摄取、结合和排泄功能，从而使得直接胆红素释放进入血液，导致其水平升高。另外，肝硬化患者的肝脏组织遭到严重破坏，正常的肝组织结构被打乱，也会影响胆红素的代谢过程，引起直接胆红素升高。
阻塞性黄疸相关原因
胆道梗阻情况： 胆道结石是导致胆道梗阻进而引起直接胆红素升高的常见因素。比如胆管内长了结石，会阻碍胆汁的正常排泄，胆汁淤积在胆道内，反流入血，其中的直接胆红素就会升高。还有胆管癌，肿瘤组织生长阻塞胆管，使得胆汁排出不畅，直接胆红素也会随之升高。
新生儿生理性因素
新生儿特殊情况： 新生儿在出生后的1~2周内可能会出现生理性黄疸，其中就包含直接胆红素升高的情况。这是因为新生儿的肝脏代谢功能还不完善，对胆红素的处理能力有限，一般在出生后2~4天达到高峰，7~10天会逐渐消退，通常直接胆红素升高幅度不会太大，一般不超过一定范围。但如果新生儿直接胆红素升高明显或持续时间过长，就需要警惕病理性因素，如新生儿肝炎综合征等疾病。