21三体综合征主要是由染色体异常导致的，具体来说是人体细胞内第21号染色体多了一条。据统计，新生儿中21三体综合征的发生率约为1/700~1/800。
染色体异常因素
卵子方面： 在卵细胞形成过程中，减数分裂时21号染色体不分离是常见原因。女性年龄是一个重要因素，随着母亲年龄增大，尤其是35岁以上的孕妇，卵子发生染色体不分离的概率会明显增加。比如，35岁以下孕妇生出21三体综合征患儿的概率约为1/350，而35 - 39岁时概率上升到1/200，40 - 44岁则高达1/100，45岁以上甚至能达到1/30。精子方面： 虽然男性精子异常导致21三体综合征的情况相对女性卵子少一些，但父亲精子的21号染色体异常也可能引发该病，不过这种情况发生的概率相对较低。
遗传因素相关
家族遗传倾向： 如果家族中有过21三体综合征患儿，那么再次生育时，后代患病的风险会高于普通人群。这是因为遗传物质的传递可能使家族中存在染色体异常相关的潜在因素，虽然不是绝对会遗传，但比没有家族史的情况风险要高。染色体易位情况： 有些患者是由于染色体平衡易位导致的21三体综合征变异类型。例如，罗伯逊易位，即第21号染色体与第14号染色体发生了易位，虽然染色体总数看似正常，但遗传物质的平衡被打破，也会导致机体出现21三体综合征的相关表现。
环境因素影响
化学物质接触： 孕妇在孕期接触一些有害化学物质，如苯、甲醛等，可能会增加胎儿患21三体综合征的风险。这些化学物质可能会干扰细胞的正常分裂过程，尤其是对生殖细胞和胚胎细胞的染色体稳定性产生不良影响，导致染色体出现不分离等异常情况。辐射暴露： 孕期受到较高剂量的辐射，像接受过X射线等辐射照射，会损伤细胞内的染色体结构和功能，使染色体发生畸变，进而增加胎儿患21三体综合征的可能性。一般来说，孕妇腹部接受超过一定剂量的辐射，就可能对胎儿染色体产生不良作用。