21三体综合征主要是由染色体异常导致的。正常人体细胞有23对染色体，而21三体综合征患者的第21号染色体多了一条，形成了47条染色体的异常核型。
染色体异常的原因
母亲卵细胞异常：
年龄因素影响：母亲年龄是一个重要因素。随着母亲年龄的增加，卵细胞发生染色体不分离的概率会升高。比如，35岁以上的孕妇生出21三体综合征患儿的风险明显增加。研究发现，20 - 24岁孕妇生育21三体综合征患儿的概率约为1/1490，而35 - 39岁时概率上升到1/250左右，40岁以上则高达1/100。卵细胞自身老化：卵细胞在体内储存时间过长，也容易出现染色体分离异常的情况，从而增加胎儿患21三体综合征的风险。
父亲精子异常：
虽然父亲精子异常导致21三体综合征的情况相对母亲来说比例较低，但父亲的年龄也有一定影响。父亲年龄越大，精子发生染色体畸变的可能性也会增加，虽然这种影响程度不如母亲年龄那么显著，但也是一个相关因素。
遗传因素的影响
家族遗传史
如果家族中有过21三体综合征患儿的生育史，那么再次生育时，胎儿患该病的风险会高于普通人群。这是因为遗传物质中可能存在一些潜在的导致染色体异常的因素，使得家族中再次出现染色体分离异常的概率增加。
染色体易位携带
有些个体自身染色体存在平衡易位的情况，虽然自身表型正常，但在形成生殖细胞时，可能会导致子代出现21三体综合征相关的染色体异常。例如，平衡易位携带者将异常染色体遗传给后代，就可能引发21三体综合征。
环境因素的关联
辐射影响
长期接触高剂量的辐射，如在辐射性工作环境中暴露，可能会损伤生殖细胞的染色体，增加21三体综合征的发生风险。辐射会导致染色体断裂、畸变等，影响生殖细胞的正常遗传物质组成，进而影响胎儿的染色体情况。
化学物质接触
一些化学物质，如某些农药、工业化学毒物等，长期接触也可能对生殖细胞的染色体产生不良影响。例如，长期接触含有苯类等有害物质的环境，会干扰生殖细胞的正常分裂和遗传物质的稳定，增加胎儿出现21三体综合征等染色体异常疾病的可能性。