21三体综合症主要是由染色体异常导致的，具体来说是人体细胞内第21号染色体多了一条。正常人体细胞的第21号染色体是2条，而患者体内有3条。
染色体异常的来源
母亲因素： 孕妇年龄是一个重要因素，随着孕妇年龄的增大，卵子发生过程中染色体不分离的几率会增加。比如，35岁以上的孕妇生育21三体综合症患儿的风险明显升高。据统计，25 - 29岁孕妇生育21三体患儿的概率约为1/1500，而40 - 44岁孕妇生育的概率则上升到1/100左右。父亲因素： 父亲精子形成过程中染色体也可能发生不分离，虽然父亲年龄对其影响相对母亲较小，但也有一定作用。
遗传因素相关情况
家族遗传倾向： 虽然大部分21三体综合症是由于生殖细胞在减数分裂时染色体不分离导致的散发病例，但极少数情况下存在家族遗传现象。如果家族中有过21三体综合症患儿，那么再次生育时，后代患病的风险会比普通人群高。不过这种家族性的情况相对较少见。染色体易位： 部分21三体综合症是由染色体易位引起的。例如，平衡易位携带者，其自身染色体核型看似正常，但存在染色体结构的改变，在生殖细胞形成过程中，可能会导致子代出现21号染色体相关的异常。比如，D/G易位，即第14号染色体和第21号染色体发生了易位，这种易位型21三体综合症有一定的遗传倾向，如果父母一方是平衡易位携带者，就可能将异常染色体遗传给后代。
环境因素的影响
辐射因素： 孕妇在孕期接触大剂量的辐射，如在核辐射环境下暴露，可能会增加胎儿患21三体综合症的风险。辐射会损伤生殖细胞的染色体，导致染色体发生畸变，从而引发21三体综合症。化学物质接触： 孕妇长期接触某些化学物质，像一些农药（如有机磷农药等）、工业化学毒物（如苯及其衍生物等），也可能干扰胎儿的正常发育，影响染色体的结构和数目，增加胎儿患21三体综合症的可能性。不过，这种环境因素导致的情况相对较为复杂，需要综合多方面因素来评估其影响程度。