子宫癌的主要原因目前研究认为与人乳头瘤病毒（HPV）感染、性行为及分娩相关因素、长期的雌激素刺激等有关。其中HPV持续感染是重要因素，据统计，约90%以上的子宫癌患者伴有高危型HPV感染。
一、人乳头瘤病毒（HPV）感染
高危型HPV持续感染： 高危型HPV的持续感染是子宫癌发生的主要危险因素。例如高危型HPV16、18型等持续感染，会导致宫颈上皮内瘤变，进而发展为子宫癌。病毒的基因整合到宿主细胞基因组中，干扰细胞正常的生长调控机制，使得细胞异常增殖。HPV感染途径： 主要通过性接触传播，但也可能通过其他密切接触等方式感染。不过性传播是最主要的途径，有多个性伴侣、初次性生活年龄过小（如小于16岁）的女性感染HPV的风险会增加。
二、性行为及分娩相关因素
性行为因素： 过早开始性生活（小于16岁）的女性，其宫颈还未完全发育成熟，对致癌因素更敏感。另外，多个性伴侣会增加感染HPV等病原体的机会，从而增加子宫癌的发病风险。分娩相关因素： 多次分娩、分娩时宫颈损伤等也与子宫癌的发生有关。多次分娩使宫颈反复受到损伤和刺激，增加了宫颈发生病变的可能性。例如，分娩次数越多，子宫癌的发病风险可能相对越高。
三、长期的雌激素刺激
内源性雌激素刺激： 一些患有无排卵性疾病，如多囊卵巢综合征的女性，由于长期不排卵，子宫内膜长期受雌激素刺激而无孕激素拮抗，容易发生子宫内膜增生，进而可能发展为子宫癌。外源性雌激素摄入： 长期服用雌激素类药物，如绝经后长期单独使用雌激素进行激素替代治疗的女性，也会使子宫内膜受到长期的雌激素刺激，增加子宫癌的发病风险。比如连续使用雌激素超过5年的女性，子宫癌的发病几率会明显升高。