多发肺大泡通常是多种因素共同作用导致的。一般来说，先天性因素可能是原因之一，比如有些婴儿出生时就可能存在肺组织发育异常，从而引发多发肺大泡。而后天因素中，长期的肺部疾病影响较为常见，像患有慢性阻塞性肺疾病的患者，患病时间较长时，就容易出现多发肺大泡，据统计，约有30% - 50%的慢性阻塞性肺疾病患者会并发多发肺大泡。另外，长期吸烟也是重要诱因，吸烟时间越长、吸烟量越大，患多发肺大泡的风险越高，因为烟草中的有害物质会损伤肺部组织，导致气道狭窄、分泌物增多，进而影响肺部气体交换，促使肺大泡形成。
先天性发育异常导致
胚胎发育时期： 在胚胎发育过程中，如果肺组织的发育出现异常，就可能引发多发肺大泡。例如，胚胎时期支气管发育异常，使得肺泡结构不正常，出生后随着生长发育，就可能逐渐形成多发肺大泡。这种先天性的多发肺大泡在一些新生儿或儿童群体中可能会被发现，不过相对来说比例不是特别高，但一旦出现就需要密切关注。
肺部慢性疾病影响
慢性阻塞性肺疾病相关
气道炎症与气流受限： 慢性阻塞性肺疾病患者的气道会出现持续的炎症反应，气道黏膜充血、水肿，分泌物增多，导致气道狭窄。气体进出肺部受阻，使得肺泡内压力升高，肺泡壁破裂融合，逐渐形成肺大泡。而且病情会逐渐进展，肺大泡也会从少数发展为多发。据研究，在慢性阻塞性肺疾病患者中，随着病情的加重，多发肺大泡的发生率会明显上升。
支气管哮喘引发
气道高反应性与反复气流受限： 支气管哮喘患者由于气道存在高反应性，会出现反复发作的喘息、气急、胸闷等症状，每次发作都会导致气道痉挛、狭窄，引起肺泡内压力变化。长期如此，肺泡壁受到反复的损伤和修复，就可能导致多发肺大泡形成。尤其是那些哮喘控制不佳、频繁发作的患者，更容易出现多发肺大泡的情况。
长期吸烟的危害
烟草有害物质损伤： 香烟中含有尼古丁、焦油等多种有害物质，这些物质被人体吸入后，会损害肺部的纤毛功能，使肺部的自我清洁能力下降。同时，还会刺激气道黏膜，引起炎症反应，导致气道狭窄，影响肺部的通气和换气功能。长期吸烟的人，肺部受到的损伤逐渐积累，就会增加多发肺大泡的发生风险。一般来说，每天吸烟超过20支，连续吸烟超过10年的人，患多发肺大泡的概率比不吸烟的人要高很多倍。