珠蛋白生成障碍性贫血主要是由遗传因素引起的。正常情况下，人体的珠蛋白基因能合成正常的珠蛋白链，而患者由于珠蛋白基因发生突变或缺失，导致珠蛋白链合成障碍。比如，α珠蛋白生成障碍性贫血是由于16号染色体上的α珠蛋白基因缺失或突变，使得α珠蛋白链合成减少或缺乏；β珠蛋白生成障碍性贫血则是11号染色体上的β珠蛋白基因发生改变，造成β珠蛋白链合成异常。
遗传方式决定发病
常染色体隐性遗传： 珠蛋白生成障碍性贫血大多遵循常染色体隐性遗传规律。父母双方若都是珠蛋白生成障碍性贫血基因携带者，他们的子女有25%的概率患上重型珠蛋白生成障碍性贫血，50%的概率成为基因携带者，只有25%的概率完全正常。特定基因缺陷关键： 不同类型的珠蛋白生成障碍性贫血由不同的珠蛋白基因缺陷导致。像α珠蛋白生成障碍性贫血是因为α珠蛋白基因的数量减少或功能异常，正常人体有4个α珠蛋白基因，当缺失1 - 2个基因时可能表现为轻型，缺失3个或4个基因就会出现中重型症状；β珠蛋白生成障碍性贫血是β珠蛋白基因的点突变或小片段缺失等，影响β珠蛋白链的合成。
基因变异的具体影响
基因结构改变致合成异常： 珠蛋白基因的碱基对发生替换、插入或缺失等变异，会使珠蛋白链的结构和功能出现异常。例如，β珠蛋白基因的某个碱基突变，可能导致β珠蛋白链的氨基酸序列改变，进而影响血红蛋白的正常组成和功能。导致血红蛋白组成异常： 正常的血红蛋白是由α珠蛋白链和β珠蛋白链等组成的，珠蛋白基因异常会使得某种珠蛋白链合成不足或完全不能合成，从而造成血红蛋白的组成发生变化。比如α珠蛋白链合成减少时，就会形成以β珠蛋白链为主的血红蛋白，这种异常的血红蛋白会影响红细胞的形态和功能，导致红细胞寿命缩短等一系列问题，引发珠蛋白生成障碍性贫血相关的症状。
家族遗传背景的关键作用
家族中遗传倾向明显： 如果家族中有珠蛋白生成障碍性贫血患者，那么家族成员携带相关致病基因的概率会大大增加。有研究表明，在有珠蛋白生成障碍性贫血家族史的人群中，基因携带率比普通人群高出很多。所以家族遗传背景是引发珠蛋白生成障碍性贫血的重要因素之一，家族中有相关病史的人需要更加关注自身及后代的基因情况，必要时进行基因检测等筛查。