长期服用二甲双胍可能出现一些副作用，一般来说，其胃肠道反应较为常见，大约有10% - 20%的患者在开始用药时会出现恶心、呕吐、腹泻等症状，通常坚持用药一段时间后会逐渐减轻。
胃肠道方面的副作用
消化道不适：除了恶心、呕吐、腹泻外，部分患者还可能出现腹痛的情况。一般建议在餐中或餐后服用二甲双胍，能一定程度减轻对胃肠道的刺激。比如原本空腹服药容易出现恶心症状的患者，改为随餐吃，恶心感可能会明显缓解。食欲减退：少数人长期服用二甲双胍后会有食欲下降的表现，进而可能影响营养摄入。这时候可以通过调整饮食结构来弥补，比如选择营养密度高的食物，像瘦肉、鱼虾、豆制品等，保证身体能获取足够营养。
维生素B12吸收方面的影响
维生素B12水平变化：长期服用二甲双胍可能会影响维生素B12的吸收，大约有7% - 8%的患者会出现维生素B12水平降低的情况。如果发现自己长期服用二甲双胍后出现手脚麻木、感觉异常等可能与维生素B12缺乏相关的症状，应及时就医检测维生素B12水平。如果确定是缺乏，可在医生指导下适当补充维生素B12制剂。
乳酸酸中毒风险
罕见但需注意：虽然二甲双胍导致乳酸酸中毒的发生率很低，大约为每10万人年0.5 - 3例，但在一些特定情况下风险会增加。比如肾功能不全的患者，因为二甲双胍主要通过肾脏排泄，肾功能不好时药物容易在体内蓄积，增加乳酸酸中毒风险；还有缺氧状态，像严重心肺疾病导致机体缺氧时，也可能使乳酸酸中毒风险上升。所以肾功能不全者使用二甲双胍前需要评估肾小球滤过率，一般估算肾小球滤过率小于30ml/(min·1.73m²)时禁用；有严重心肺疾病急性发作、休克等缺氧情况的患者也不宜使用二甲双胍。