解剖部位不同
上呼吸道：包括鼻、咽、喉等部位。鼻是呼吸道的起始部位，可过滤、温暖和湿润空气；咽是空气和食物的共同通道；喉则是发声器官，同时也是气道的一部分。
下呼吸道：包括气管、支气管、细支气管、肺泡等部位。气管是连接喉与支气管的管道，支气管进一步分支形成细支气管，最终到达肺泡，肺泡是气体交换的主要场所。
感染病原体及临床表现差异
上呼吸道感染：病原体多为病毒，如鼻病毒、冠状病毒等，细菌感染相对较少。临床表现主要有鼻塞、流涕、咽痛、咳嗽等，一般全身症状较轻，如低热或无发热，部分患者可能有头痛、乏力等。例如普通感冒引起的上呼吸道感染，主要症状集中在鼻和咽部，发热程度多为低热或中度热，持续时间较短。
下呼吸道感染：病原体可以是病毒、细菌、支原体等。临床表现相对较重，除了有咳嗽、咳痰等症状外，还常伴有发热，体温可较高，可达38℃以上，严重时可出现高热持续不退。还可能出现呼吸困难，如呼吸急促、喘息等，肺部可闻及啰音等。例如肺炎（属于下呼吸道感染），患者除了有咳嗽、咳痰外，可能出现高热、寒战，严重者会出现呼吸困难、发绀等，肺部影像学检查可发现肺部浸润影。
年龄因素的影响
儿童上呼吸道感染：儿童的上呼吸道相对狭窄，感染时更容易出现鼻塞、流涕等症状，而且儿童免疫系统发育不完善，上呼吸道感染可能更容易引发中耳炎等并发症。例如幼儿患感冒时，由于咽鼓管短而宽，感染容易通过咽鼓管蔓延至中耳，导致中耳炎。儿童下呼吸道感染：儿童的下呼吸道气道较细，感染时痰液等分泌物不易排出，更容易出现气道梗阻等情况。比如婴儿肺炎时，由于气道狭窄，容易出现呼吸急促、三凹征等表现。
老年人上呼吸道感染：老年人的上呼吸道黏膜萎缩，抵抗力下降，上呼吸道感染后恢复相对较慢，且容易并发下呼吸道感染。老年人下呼吸道感染：老年人的肺功能下降，免疫功能减退，下呼吸道感染时病情容易加重，容易发展为重症肺炎，出现呼吸衰竭等严重并发症的风险较高。
生活方式与感染的关系
生活方式对上呼吸道感染：长期处于空气污染环境中，会损伤上呼吸道黏膜，降低其防御功能，增加上呼吸道感染的几率。例如在雾霾天气较多的环境中生活，人们吸入较多的污染物，上呼吸道感染的发生率可能会升高。缺乏运动、过度劳累等生活方式也会影响机体的免疫力，使上呼吸道更容易受到病原体侵袭。
生活方式对下呼吸道感染：长期吸烟的人，烟草中的有害物质会损伤下呼吸道黏膜，破坏气道的防御机制，增加下呼吸道感染的易感性，且感染后病情更难恢复。长期处于粉尘环境工作的人，粉尘容易沉积在肺部，影响肺部的正常功能，增加下呼吸道感染的风险。
病史对感染的影响
有基础疾病的患者上呼吸道感染：如患有慢性鼻炎、鼻窦炎等上呼吸道基础疾病的患者，自身的上呼吸道防御功能已经受损，更容易发生上呼吸道感染，而且感染后症状可能更重，恢复时间更长。有慢性阻塞性肺疾病等下呼吸道基础疾病的患者，下呼吸道感染时病情往往会加重，因为基础疾病已经影响了肺部的结构和功能，感染会进一步破坏肺组织，导致肺功能急剧恶化。
免疫功能低下患者感染：艾滋病患者、长期使用免疫抑制剂的患者等免疫功能低下者，无论是上呼吸道还是下呼吸道感染，都更容易发生重症感染，感染的病原体更易扩散，病情更难控制，因为其自身的免疫防御系统无法有效地抵御病原体。