急性肝衰竭可由多种因素引起，常见原因包括药物损伤、病毒性肝炎、自身免疫性肝病等。
药物损伤
某些药物可能对肝脏造成损害引发急性肝衰竭，如对乙酰氨基酚过量使用时，其代谢产物会损伤肝细胞，导致肝脏功能急剧恶化。在有基础肝病或过量服用的人群中更易发生。
病毒性肝炎
甲型、乙型、丙型等肝炎病毒感染可引发急性肝衰竭。例如乙型肝炎病毒感染后，病毒在肝细胞内复制，引发免疫反应攻击肝细胞，严重时导致肝脏急性功能衰竭，尤其在未及时规范治疗的感染者中风险增加。
自身免疫性肝病
自身免疫性肝炎等自身免疫性肝病可攻击自身肝细胞，引发急性肝衰竭。自身免疫系统错误地将肝细胞识别为外来异物进行攻击，女性相对更易患自身免疫性肝病相关的急性肝衰竭。
其他因素
如毒蕈中毒等，某些毒蕈中的毒素会直接损害肝细胞，导致急性肝衰竭，在误食毒蕈的人群中可能发生，野外活动未正确识别毒蕈的人群风险较高。