重型苯丙酮尿症多由基因突变导致苯丙氨酸羟化酶（PAH）缺陷所致，PAH缺陷会导致苯丙氨酸不能转变为酪氨酸，苯丙氨酸及其旁路代谢产物蓄积并从尿液中大量排出。
治疗方法如下：
1.饮食治疗：是治疗的重要手段，一旦确诊应立即治疗，开始治疗的年龄越小，预后越好。应尽早限制苯丙氨酸摄入，添加辅食时应以淀粉类、蔬菜、水果等低蛋白食物为主。由于苯丙氨酸是合成蛋白质的必需氨基酸，完全缺乏时也可导致神经系统损害，因此应给予低苯丙氨酸饮食，配方奶应使用苯丙氨酸含量＜1%~2%的特殊医学用途配方食品。随着患儿年龄增长，添加辅食后可逐渐添加母乳或牛奶。饮食控制至少需持续到青春期以后。
2.药物治疗：四氢生物蝶呤（BH4）、5-羟色氨酸等是PAH的辅酶，可纠正BH4缺乏，对BH4缺乏型苯丙酮尿症有一定疗效，但需长期用药，且价格昂贵。
此外，重型苯丙酮尿症患者需要定期到医院进行血苯丙氨酸浓度测定，以调整饮食方案，同时还需要进行神经精神发育评估，以便及时发现问题并进行干预。