乙肝之所以难治，主要是因为乙肝病毒有其特殊的特性。乙肝病毒会整合到宿主肝细胞的基因组中，难以被彻底清除。据统计，全球约有2.57亿慢性乙肝病毒感染者。
病毒的存在形式特殊
共价闭合环状DNA（cccDNA）的持续存在： cccDNA是乙肝病毒复制的模板，它存在于肝细胞核内，目前的药物很难完全清除cccDNA。即使血液中的乙肝病毒被抑制，cccDNA仍能持续产生新的病毒颗粒，导致乙肝难以根治。病毒变异： 乙肝病毒容易发生变异，这可能使病毒逃避人体免疫系统的攻击，也会让抗病毒药物的作用效果下降。例如，在长期使用核苷（酸）类似物治疗过程中，病毒可能发生变异，从而出现耐药情况，影响治疗效果。
人体免疫系统的作用受限
免疫耐受状态： 对于新生儿感染乙肝病毒的情况，约90%会进入免疫耐受状态。此时，人体免疫系统对乙肝病毒没有明显的免疫清除反应，病毒与人体免疫系统处于相对和平共处的状态，病毒持续存在但肝脏炎症不明显，这也使得乙肝难以有效治疗。免疫损伤与修复失衡： 当人体免疫系统被激活去攻击乙肝病毒时，又可能导致肝细胞的损伤。如果免疫损伤过度，会引起严重的肝脏炎症、坏死，甚至肝纤维化、肝硬化；而如果免疫修复不足，病毒无法被彻底清除，也会导致乙肝持续存在。
治疗的复杂性与局限性
现有药物的局限： 目前用于治疗乙肝的抗病毒药物，如核苷（酸）类似物和干扰素等，虽然能抑制乙肝病毒的复制，但很难完全清除cccDNA。核苷（酸）类似物需要长期服用，一旦停药可能出现病毒反弹；干扰素治疗有一定的疗程限制，且副作用相对较多，部分患者不能耐受。治疗时机的把握： 乙肝的治疗需要把握合适的时机。如果在乙肝病毒复制活跃、肝脏有明显炎症损伤时及时治疗，效果相对较好；但如果错过最佳治疗时机，病情发展到肝硬化、肝癌阶段，治疗难度会大大增加，即使进行抗病毒等治疗，也很难完全逆转已经发生的肝脏严重病变。