糖尿病肾病的鉴别诊断需要综合多方面因素。在临床上，首先可以通过尿蛋白检测来初步筛查，一般来说，糖尿病肾病患者早期可能出现尿微量白蛋白的异常，如尿微量白蛋白排泄率在30~300mg/24h之间可能提示早期糖尿病肾病。
依据临床表现鉴别
与原发性肾小球疾病鉴别：原发性肾小球疾病中的系膜增生性肾小球肾炎等，往往有血尿等表现相对更突出的情况，而糖尿病肾病早期主要以蛋白尿为主，血尿相对不明显。比如原发性肾小球疾病患者可能会有肉眼可见的血尿，而糖尿病肾病患者通常是镜下血尿为主或者不明显。与高血压肾损害鉴别：高血压肾损害多有长期高血压病史，一般高血压病史在10年以上可能更容易出现肾损害，其蛋白尿出现相对较晚，且蛋白尿程度一般相对糖尿病肾病早期要轻一些。而糖尿病肾病患者往往有糖尿病病史在先，蛋白尿出现时间与糖尿病病程相关。
通过实验室检查鉴别
肾功能检查方面：糖尿病肾病患者早期肾小球滤过率可能正常或轻度升高，随着病情进展才会逐渐下降；而其他一些肾脏疾病导致的肾损害，早期肾功能改变可能不太一样。例如慢性肾炎患者，在肾功能受损早期就可能出现肾小球滤过率的明显下降。血糖与糖化血红蛋白检测：糖尿病肾病患者有明确的血糖升高病史，糖化血红蛋白也会高于正常范围，糖化血红蛋白能反映近2~3个月的平均血糖水平，这是与其他非糖尿病相关肾病鉴别的重要依据。如果是单纯肾脏疾病，血糖和糖化血红蛋白一般在正常范围。
借助影像学检查鉴别
肾脏超声检查：糖尿病肾病患者早期肾脏超声可能无明显异常，或者仅有肾脏体积轻度增大；而一些其他肾脏疾病，如多囊肾患者肾脏超声可发现双肾布满大小不等的囊肿，肾积水患者超声能看到肾盂肾盏扩张等异常影像，通过超声可以初步区分。肾活检病理检查：肾活检是鉴别诊断的重要手段。糖尿病肾病的病理表现有其特征性，如肾小球基底膜增厚、系膜区结节样病变（K-W结节）等；而其他肾脏疾病的病理改变各有特点，通过肾活检病理检查可以精准鉴别，不过肾活检是有创检查，需要谨慎评估。