抑郁症的发生是多种因素共同作用的结果。据相关研究表明，大约有40%的抑郁症发病与遗传因素有关，如果家族中有抑郁症患者，那么亲属患病风险比普通人群高10~30倍。
遗传因素方面
家族遗传倾向： 如果一级亲属（父母、子女、兄弟姐妹）中有患抑郁症的人，那么个体患抑郁症的概率会明显增加。比如，父母一方患有抑郁症，子女患病的风险大约是12%~25%；父母双方都患病，子女患病风险可高达50%~75%。基因层面影响： 一些特定的基因变异会增加抑郁症的易感性。例如，5-羟色胺转运体基因（5-HTTLPR）的短等位基因携带者，在遭遇重大生活事件时，更容易发生抑郁症。
生物学因素方面
神经递质失衡： 大脑中的神经递质如5-羟色胺、去甲肾上腺素、多巴胺等失衡与抑郁症密切相关。当5-羟色胺水平降低时，会影响情绪调节、睡眠、食欲等功能，从而增加抑郁症的发生风险。例如，抑郁症患者脑内脑脊液中的5-羟色胺代谢产物5-羟吲哚乙酸水平低于正常人群。神经内分泌失调： 下丘脑-垂体-肾上腺轴（HPA轴）功能亢进是抑郁症常见的生物学改变。长期的压力会导致HPA轴过度激活，使得皮质醇分泌增多，而皮质醇长期升高会损害神经细胞，影响大脑的正常功能，增加抑郁症发生的可能性。比如，约30%的抑郁症患者存在皮质醇分泌异常。
心理社会因素方面
重大生活事件： 经历重大的负性生活事件，如亲人离世、失恋、失业、严重的自然灾害等，会大大增加抑郁症的发病风险。研究发现，经历重大丧失事件的人，在接下来的6个月内，抑郁症的发生率比未经历者高15倍。长期慢性压力： 长期处于慢性压力状态下，比如长期工作压力大、经济困难、家庭关系不和谐等，会使个体长期处于紧张、焦虑的状态，逐渐消耗心理资源，最终引发抑郁症。例如，长期从事高强度、高压力且缺乏控制感的工作，患抑郁症的风险比普通人群高2~3倍。