干燥综合征的发病原因目前尚未完全明确，但研究发现可能与以下因素有关。一般认为遗传因素在其中起到一定作用，据统计，约10% - 40%的干燥综合征患者有家族遗传倾向，家族中有亲属患自身免疫性疾病的人群，患干燥综合征的风险相对更高。
遗传因素方面
基因关联： 多个基因与干燥综合征的发病相关，比如人类白细胞抗原（HLA）基因区域，其中HLA - DR3、HLA - DR4等基因位点与干燥综合征的易感性增加有关。携带这些特定基因的人群，机体的免疫调节机制可能出现异常，更容易引发自身免疫反应攻击自身的外分泌腺体，尤其是唾液腺和泪腺等。
免疫因素方面
自身免疫反应异常： 人体的免疫系统会错误地将自身的外分泌腺体当作外来异物进行攻击。正常情况下，免疫系统能够识别自身组织和外来病原体，但是在干燥综合征患者体内，免疫系统的B细胞过度活化，产生大量自身抗体，如抗SSA抗体、抗SSB抗体等。这些自身抗体与相应的抗原结合形成免疫复合物，沉积在唾液腺、泪腺等外分泌腺体组织中，引发炎症反应，导致腺体结构破坏，功能受损，进而出现口干、眼干等干燥综合征的典型症状。
感染因素方面
病毒感染影响： 某些病毒感染可能是诱发干燥综合征的因素之一。例如EB病毒、丙型肝炎病毒等。病毒感染可能会改变人体细胞的抗原性，使得免疫系统识别出现紊乱，启动异常的免疫应答。病毒还可能直接损伤外分泌腺体细胞，促使自身免疫反应的发生。当人体感染这些病毒后，免疫系统在清除病毒的过程中，可能误将自身腺体细胞当作攻击目标，从而逐步引发干燥综合征相关的病理改变。