总胆红素和直接胆红素高可能由多种原因引起，比如肝脏疾病，像病毒性肝炎患者中，约有一定比例会出现胆红素升高情况；还有胆道梗阻，比如胆总管结石，会阻碍胆汁排出，导致胆红素反流进入血液，使总胆红素和直接胆红素升高。
肝脏疾病导致
病毒性肝炎： 由甲肝、乙肝、丙肝等病毒引起的肝炎，病毒会攻击肝细胞，影响肝脏对胆红素的代谢功能。急性病毒性肝炎患者在发病期，总胆红素和直接胆红素可能会明显升高，通常会高于正常参考值数倍。肝硬化： 各种慢性肝病发展到晚期形成肝硬化，肝脏结构和功能遭到破坏，胆红素代谢能力下降。肝硬化患者中约有一定比例存在胆红素异常升高的情况，直接胆红素和总胆红素都会升高。
胆道梗阻因素
胆总管结石： 结石堵塞胆总管，胆汁排出受阻，胆红素反流入血。胆总管结石患者中，很多会出现直接胆红素和总胆红素升高，可能伴有腹痛、黄疸等症状。胆道肿瘤： 像胆管癌等胆道肿瘤，会阻塞胆道，导致胆红素无法正常排出。胆道肿瘤患者在病情进展过程中，常出现总胆红素和直接胆红素升高的现象。
其他因素影响
新生儿生理性黄疸： 大部分新生儿出生后会出现生理性黄疸，其中部分情况会涉及直接胆红素和总胆红素升高，但一般在出生后2 - 3天出现，7 - 10天可消退，这是因为新生儿肝脏对胆红素的代谢功能还不完善。药物性肝损伤： 某些药物如抗结核药异烟肼等，可能会引起肝损伤，影响胆红素代谢。长期服用这类药物的人群，需定期监测肝功能，看是否出现总胆红素和直接胆红素升高的情况。