皮质醇增多症主要是由于肾上腺皮质分泌过多皮质醇所致，其病因主要有以下几类：
垂体性病因
垂体促肾上腺皮质激素（ACTH）分泌过多： 约70%的皮质醇增多症是因垂体ACTH瘤引起。垂体ACTH瘤会异常分泌ACTH，刺激肾上腺皮质增生并过度分泌皮质醇。这种情况多见于成年人，垂体CT或磁共振成像（MRI）检查常能发现垂体微腺瘤或大腺瘤。下丘脑调节功能紊乱： 下丘脑功能异常可导致CRH（促肾上腺皮质激素释放激素）分泌增多，进而促使垂体分泌过多ACTH，引起肾上腺皮质增生和皮质醇分泌增加。比如某些下丘脑病变可能打乱正常的激素分泌调节机制。
肾上腺性病因
肾上腺皮质腺瘤： 肾上腺皮质腺瘤多为单侧单发，肿瘤自主分泌大量皮质醇，抑制垂体ACTH的分泌，导致肿瘤以外的肾上腺组织萎缩。这种腺瘤多见于成年人，一般通过肾上腺CT等检查可发现。肾上腺皮质癌： 肾上腺皮质癌相对较少见，但恶性程度较高，肿瘤会自主大量分泌皮质醇。患者除了有皮质醇增多的表现外，还可能伴有腹部肿块等症状，通过影像学检查可辅助诊断。
异位性病因
异位ACTH综合征： 是由于垂体以外的肿瘤组织分泌过量ACTH，刺激肾上腺皮质增生并分泌过多皮质醇。能分泌ACTH的异位肿瘤有小细胞肺癌、胸腺癌、胰腺癌等。例如小细胞肺癌患者，肿瘤细胞可分泌类似ACTH的物质，引发皮质醇增多症。异位促肾上腺皮质激素释放激素（CRH）综合征： 极罕见，是由垂体以外的肿瘤分泌CRH，促使垂体分泌ACTH增多，进而导致皮质醇分泌增加。