皮质醇增多症主要是由于体内皮质醇分泌过多引起的，其常见原因有以下几类：
垂体性原因
垂体促肾上腺皮质激素（ACTH）分泌过多：垂体瘤是导致ACTH分泌过多的常见原因之一，约70%的皮质醇增多症是由垂体ACTH瘤引起的。垂体瘤会异常分泌ACTH，刺激肾上腺皮质增生并过度分泌皮质醇。例如，垂体微腺瘤（直径小于10mm的垂体瘤）就可能引发这种情况。
肾上腺性原因
肾上腺皮质腺瘤或腺癌：肾上腺皮质腺瘤多为单侧单发，约占皮质醇增多症的20% - 30%。腺瘤会自主分泌大量皮质醇，不受垂体ACTH的正常调节。而肾上腺皮质腺癌相对少见，但恶性程度高，也会导致皮质醇大量分泌。
异位性原因
异位ACTH综合征：某些非垂体来源的肿瘤会异位分泌ACTH，从而促使肾上腺皮质分泌过多皮质醇。例如小细胞肺癌，约占异位ACTH综合征的50%左右；其次是胸腺癌、胰腺癌等也可能分泌ACTH。这些异位肿瘤分泌的ACTH不受正常的下丘脑 - 垂体 - 肾上腺轴的调控，导致皮质醇无节制地升高。