强直性脊柱炎的发病原因目前尚未完全明确，但普遍认为与遗传、感染和免疫等因素密切相关。其中遗传因素较为关键，据研究显示，约90%的强直性脊柱炎患者携带人类白细胞抗原B27（HLA - B27），且有家族遗传倾向，若家族中有强直性脊柱炎患者，其亲属患病风险比普通人高10倍左右。
遗传因素：HLA - B27的关联
基因携带情况： 人类白细胞抗原B27是一种与强直性脊柱炎发病高度相关的基因标记。有调查发现，强直性脊柱炎患者中HLA - B27阳性率可高达90%以上，而在普通人群中该基因阳性率仅为4% - 8%。这表明遗传因素通过HLA - B27基因在强直性脊柱炎的发病中起到重要作用。家族聚集性： 强直性脊柱炎具有明显的家族聚集现象。如果一级亲属（父母、子女、兄弟姐妹）中有强直性脊柱炎患者，那么本人患该病的风险会显著增加。例如，同卵双胞胎中一方患有强直性脊柱炎，另一方患病的概率可达50%左右，而异卵双胞胎的患病概率则相对较低。
感染因素：某些病原体的影响
肠道感染关联： 一些肠道病原体可能与强直性脊柱炎的发病有关。比如肺炎克雷伯菌，研究发现强直性脊柱炎患者肠道中肺炎克雷伯菌的携带率明显高于正常人。这种细菌可能引发异常免疫反应，进而波及脊柱等关节部位，导致炎症反应，引发强直性脊柱炎。泌尿生殖系统感染： 泌尿生殖系统的某些感染也可能与强直性脊柱炎发病有一定关联。有研究提示，沙眼衣原体等病原体感染可能通过交叉免疫反应，诱导自身免疫攻击，参与到强直性脊柱炎的病理过程中。
免疫因素：自身免疫失衡
免疫系统异常激活： 强直性脊柱炎患者的免疫系统存在异常激活的情况。免疫系统中的T细胞、细胞因子等会出现紊乱。例如，肿瘤坏死因子 - α（TNF - α）等细胞因子在强直性脊柱炎患者体内水平明显升高，这些细胞因子会导致关节部位的炎症反应，引起滑膜增生、软骨破坏等病理改变，最终导致脊柱和外周关节的炎症、疼痛和僵硬等症状，逐步发展为强直性脊柱炎。免疫调节紊乱： 正常情况下免疫系统有完善的调节机制来维持自身稳定，但在强直性脊柱炎患者中，这种免疫调节机制出现紊乱。比如调节性T细胞功能下降，无法有效抑制过度活跃的免疫反应，使得炎症反应持续存在并加重，进而影响关节结构，导致强直性脊柱炎的病情进展。